Fenobarbital - biológia

Biely, kryštalický prášok alebo bezfarebné kryštály [1]

fenobarbital

málo rozpustný vo vode: 1110 mg l −1 (25 ° C) [2]

fenobarbital (pôvodný obchodný názov: Luminal ®; Výrobca: Desitin) je liek zo skupiny barbiturátov zavedených v roku 1912 a používa sa pri liečbe epilepsie aj pri príprave na anestéziu. Išlo o široko používaný prostriedok na spánok až do druhej polovice 20. storočia. Fenobarbital je a predajné a predpisovateľné Narkotiká podľa nemeckého zákona o omamných látkach. Lieky obsahujúce až 300 mg fenobarbitalu na tabletu alebo ampulku sú však vyňaté z ustanovení zákona o omamných látkach.

syntéza

Fenobarbital sa vyrába kondenzačnou reakciou medzi dietylesterom kyseliny etylfenylmalonovej a močovinou. [5]

Klinické informácie

Oblasti použitia (indikácie)

  • epilepsia
    • Veľké časy
    • Impulzívny-Petit times
    • Veľké časy-Ochrana na Petit times-Záchvaty detstva
    • Status epilepticus (injekčný roztok)
  • Príprava na anestéziu (injekčný roztok)

Fenobarbital nie je účinný pri absenciách ani pri prevencii a liečbe febrilných záchvatov. Vzhľadom na riziká (závislosť, otravu) a dostupnosť alternatív (napr. Benzodiazepínov) neboli od roku 1992 schválené ako lieky na spanie žiadne hotové lieky obsahujúce fenobarbital.

Typ a trvanie žiadosti

Tablety sa užívajú v dvoch rozdelených dávkach počas celého dňa. Liečba epilepsie je zvyčajne dlhodobá. Ak sa záchvaty náhle zastavia, útoky sa môžu opakovať so zvýšenou závažnosťou; proti tomu je znižovanie dávky. Pri dlhodobom používaní fenobarbitalu existuje riziko závislosti.

Kontraindikácie (kontraindikácie)

Fenobarbital sa nesmie používať:

  • Precitlivenosť na fenobarbital alebo iné barbituráty
  • akútna intoxikácia alkoholom, práškami na spanie a liekmi proti bolesti
  • Otrava stimulantmi alebo depresívnymi psychotropnými látkami

Fenobarbital sa má podávať iba po veľmi dôkladnom vyhodnotení pomeru rizika a prínosu a pod prísnym dohľadom

  • akútna hepatálna porfýria
  • závažné problémy s obličkami alebo pečeňou
  • ťažké poškodenie srdcového svalu
  • Anamnéza závislostí
  • Ochorenia dýchacích ciest
  • Anamnéza porúch nálady, vrátane porúch najbližších členov rodiny
  • Zhoršené vedomie

Liekové interakcie

Pri súčasnom podávaní ďalších centrálne pôsobiacich liekov (psychotropné lieky, lieky proti bolesti a prášky na spanie, antialergické lieky) a alkoholu môže fenobarbital zvýšiť ich účinky a vedľajšie účinky. Fenobarbital môže spôsobiť zvýšenú tvorbu enzýmov štiepiacich lieky (pozri indukcia enzýmov), ktoré rozkladajú niektoré lieky, napríklad perorálne podávané lieky na inhibíciu zrážania krvi, kortikoidy, lamotrigín, hormóny štítnej žľazy, doxycyklín, chloramfenikol, azolové antimykotiká, griseofulvín alebotabletka) sa zrýchľujú v pečeni, a tým vedú k strate účinnosti. Súbežná liečba felbamátom a fenobarbitalom môže zvýšiť koncentráciu fenobarbitalu v krvi a znížiť hladinu felbamátu.

Užívanie počas tehotenstva a dojčenia

Malformácie sú bežnejšie u detí matiek, ktoré boli počas tehotenstva liečené fenobarbitalom. Fenobarbital dobre prechádza placentou a môže sa používať počas tehotenstva iba po dôkladnom vyhodnotení pomeru rizika a prínosu. Liečba fenobarbitalom môže viesť k nedostatku kyseliny listovej, ktorá podporuje malformácie. Kyselina listová by sa preto mala užívať aj pred tehotenstvom a počas neho. Odporúča sa sledovať vývoj nenarodeného dieťaťa ultrazvukom a stanovením α-fetoproteínu. Boli opísané príznaky z vysadenia u novorodencov matiek liečených fenobarbitalom.

Fenobarbital sa vylučuje do materského mlieka. Koncentrácia v materskom mlieku je okolo 10 až 45% koncentrácie v krvi matky. Ženy liečené vysokými dávkami fenobarbitalu nesmú dojčiť.

Špeciálne skupiny pacientov

U pacientov s cirhózou pečene sa polčas zvyšuje na 4–8 dní. Aj pri poškodení funkcie obličiek je eliminácia značne oneskorená, a preto môže byť potrebná úprava dávky.

Nežiaduce účinky (vedľajšie účinky)

Celkový výskyt nežiaducich účinkov u dospelých je okolo 23%. Vážne vedľajšie účinky vedúce k prerušeniu liečby sa vyskytujú asi v 4% prípadov. Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi časté (≥ 10%), ktoré sa dajú očakávať: nežiaduce silné upokojenie a únava (ospalosť, únava, ospalosť, predĺžený čas reakcie), závraty, bolesti hlavy, zhoršená koordinácia pohybových sekvencií (ataxia), zhoršený úsudok, zmätenosť, porucha Sexuálne funkcie (zníženie libida, erektilná dysfunkcia (impotencia)). Ráno po večernej dávke môžu mať reakčný čas vplyv previsy (zhoršenie koncentrácie, zvyšková únava). U detí a starších pacientov sa často (1–10%) môžu vyskytnúť stavy vzrušenia („paradoxné reakcie“ s nepokojom, agresivitou a zmätkom). Pri dlhodobom používaní vo vysokých dávkach sa môže vyvinúť závislosť. Pri náhlom vysadení po dlhodobom užívaní sa môžu vyskytnúť abstinenčné príznaky.

Otrava/predávkovanie

Medzi príznaky otravy alebo predávkovania fenobarbitalom patria závraty, duševná a fyzická nehybnosť (stupor), pokles krvného tlaku, zlyhanie obličiek, pokles telesnej teploty, pľuzgiere na koži, poruchy pohybov očí (nystagmus), znížená pozornosť, oslabené šľachové reflexy, poruchy regulácie rovnováhy a koordinácie pohybov (ataxia) ), Ospalosť (ospalosť), spánok, kóma, nedostatočné dýchanie (respiračná depresia) a/alebo šok s pôvodne úzkymi a neskôr široko otvorenými zrenicami.

Liečba predávkovania fenobarbitalom spočíva v stabilizácii dýchania a krvného obehu, výplachu žalúdka (ak je to vhodné), po ktorom nasleduje intenzívne sledovanie a podľa potreby liečba v závislosti od stavu pacienta. Fenobarbital sa môže vymyť z krvi (hemodialýza, hemoperfúzia).

Farmakologické vlastnosti

Mechanizmus účinku (farmakodynamika)

Fenobarbital je silné sedatívum a prostriedok na spanie a pôsobí proti záchvatom. Účinok je silne závislý od dávky a pohybuje sa od upokojenia cez tlmenie svetla a spánok až po anestéziu.

Fenobarbital účinkuje - rovnako ako iné barbituráty - väzbou na receptor GABAA. GABA je hlavným inhibičným neurotransmiterom centrálneho nervového systému (CNS) u cicavcov. Väzbové miesto pre barbituráty na receptore GABAA sa líši od väzbových miest pre samotnú GABA a tiež od väzbových miest pre benzodiazepíny. Rovnako ako benzodiazepíny, aj barbituráty zvyšujú GABA účinok na receptor. Na rozdiel od benzodiazepínov však nezvyšujú pravdepodobnosť otvorenia receptora GABAA, ale skôr spôsobujú, že kanál zostane otvorený dlhšie po naviazaní GABA. Barbituráty tiež blokujú receptory AMPA (podskupina glutamátových receptorov). Glutamát je hlavným excitačným neurotransmiterom v CNS. Táto kombinácia posilnenia inhibičného účinku GABA a blokovania stimulačného účinku glutamátu dobre vysvetľuje potlačujúci účinok týchto liekov.

Príjem a distribúcia v tele (farmakokinetika)

Po perorálnom alebo intramuskulárnom podaní je absorpcia do tela takmer úplná. Maximálne koncentrácie fenobarbitalu v krvi sa pozorujú po 6–18 hodinách po perorálnom podaní a po 3–5 hodinách po intramuskulárnom podaní. Maximálne koncentrácie v mozgu sa merali po 20 - 60 minútach po intravenóznom podaní. Pre antikonvulzívnu účinnosť sú potrebné koncentrácie 15-25 μg/ml. Koncentrácie nad 40 μg/ml sa považujú za toxické. Plazmatický polčas fenobarbitalu závisí od veku, funkcie pečene a pH moču. U novorodencov je to 3–7 dní, u detí 3 dni a u dospelých 2–4 dni. Väzba na plazmatické bielkoviny je 40 až 60%.

Biologická dostupnosť

Biologická dostupnosť lieku je, okrem iného, je určená jeho galenickými vlastnosťami, a je preto závislá od produktu. Luminal ® má biologickú dostupnosť medzi 80 a 100%.

Metabolizmus (metabolizmus)

Fenobarbital sa metabolizuje hlavne v pečeni. Stredná metabolická cesta vedie cez väzbu na kyselinu glukurónovú a vylučuje sa žlčou. 10–40% sa vylučuje nezmenené močom. Asi 10 - 20% liečiva sa vylúči za deň. V dôsledku zvýšenej tvorby niektorých enzýmov degradujúcich liečivá, ako je cytochróm P450 3A4, fenobarbital zvyšuje svoj vlastný rozklad aj rozklad iných liekov.

toxikológia

Stanovilo sa, že LD50 u myši je 323 mg/kg (orálne) a 234 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní. Zodpovedajúce údaje pre potkany boli 660 a 190 mg/kg. LD50 175 mg/kg po perorálnom podaní bola opísaná u mačky a 185 mg/kg po intravenóznom podaní u králika.

Ďalšie informácie

príbeh

Prvý barbiturát, barbitál (Veronal ® ), syntetizovali v roku 1902 Emil Fischer a Joseph von Mering (Bayer AG). Fischer syntetizoval do roku 1904 množstvo podobných látok vrátane fenobarbitalu. Spoločnosť Bayer uviedla fenobarbital pod obchodným menom v roku 1912 Luminal ® ako pomôcka na spánok. V tom istom roku Alfred Hauptmann prvýkrát popísal antiepileptické účinky fenobarbitalu. [6] Jeho príspevok k liečbe epilepsie sa v súčasnosti považuje za jeho najväčší vedecký úspech. Z tohto dôvodu sa od roku 1979 udeľuje Cena Alfreda Hauptmanna za výskum epilepsie.

Ochranná známka Luminal ® bol v 90. rokoch prevedený zo spoločnosti Bayer do spoločnosti Desitin Arzneimittel GmbH pre Nemecko a niekoľko ďalších krajín.

Luminálna schéma v národnom socializme

V čase národného socializmu sa fenobarbital používal na cielené zabíjanie chorých a postihnutých. Hermann Paul Nitsche to vyvinul v roku 1940 v sanatóriu Lipsko-Dosen Luminálna schéma, pri ktorom bol fenobarbital injikovaný mierne predávkovaný trikrát denne počas niekoľkých dní. V súvislosti so súčasne prebiehajúcou systematickou podvýživou to viedlo rýchlo k smrti pacientov na zápal pľúc. Metóda usmrcovania bola pozoruhodná, pretože podávanie fenobarbitalu ako sedatíva bolo bežnou praxou. V tejto prvej sérii experimentov na desiatkach bolo zavraždených 60 pacientov. The Luminálna schéma bol pôvodne použitý na vraždu asi 5 000 postihnutých detí v detskej „eutanázii“. V druhej fáze národnosocialistickej „eutanázie“ Aktion Brandt bol fenobarbital tiež použitý na vraždu oveľa väčšieho počtu dospelých. [8]

Dnešný význam

Fenobarbital je najbežnejšie používaným antikonvulzívom v rozvojových krajinách. [9] Stále sa však často používa v bohatších krajinách [10], aj keď - s výnimkou niekoľkých zriedkavých syndrómov epilepsie - je klasifikovaná ako prostriedok vzdialenejšej voľby. Fenobarbital bol do zoznamu základných liekov Svetovej zdravotníckej organizácie pridaný v roku 1977 Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO). [11]

Spolu s bromidom draselným sa fenobarbital považuje za prvú voľbu pri liečbe záchvatov u domácich miláčikov. [12]

Účinná látka sa často používa pri samovraždách vrátane hromadnej samovraždy náboženskej skupiny Nebeská brána.

Ochrannou známkou Luminal, ktorá je dnes takmer 100 rokov stará, je názov:

  • pieseň švédskej elektroskupiny Covenant (album „Sequencer“ 1996/97)
  • román Isabelly Santacroceovej z roku 1998, ktorý vydal Feltrinelli v Miláne
  • album britského elektro dua Sounds From The Ground z roku 2004
  • film talianskeho režiséra Andrea Vecchiata z roku 2003 („najlepší film“ na nezávislom filmovom festivale v Ríme; hudba Michael Nyman)

a meno jedného postpunk-Nahrávacie značky z Providence (Rhode Island).

Obchodné názvy

Aphenylbarbit (CH), Luminaletten (D), Luminal (D, CH), Generiká (D, CH)