Fretkový hyperadrenokorticizmus nie je Cushingovou chorobou!

Autor článku: Dr. Ana Boncea

hyperadrenokorticizmus je jednou z najbežnejších chorôb fretiek (Mustela putorius furo). Toto ochorenie je bežnejšie u fretiek starších ako 3 roky a medzi klinické príznaky patrí letargia, alopécia, edém vulvy u žien, agresivita a opätovné získanie sexuálneho správania u kastrovaných mužov. (1)

Hyperadrenokorticizmus u fretiek sa líši od hyperadrenokorticizmu u psov, mačiek alebo ľudí. U psov, mačiek a ľudí je hyperadrenokorticizmus spojený so zvýšenou hladinou kortizolu pri Cushingovom syndróme. V tomto prípade je hyperadrenokorticizmus najčastejšie spájaný s nádormi hypofýzy. U fretiek je hyperadrenokortizmus vyjadrený zvýšením koncentrácie pohlavných hormónov syntetizovaných tumorovými nadobličkami alebo u tých, ktoré utrpeli nodulárnu hyperpláziu. V niektorých článkoch v Európe sa uvádza, že u fretiek môže byť hyperadrenokorticizmus spojený s endokrinopatiou. (1)

Existuje niekoľko predisponujúcich faktorov pre zvýšený výskyt u fretiek:
- Predčasná sterilizácia
- Genetické faktory
- Jedlo
- Zmena cyklu deň-noc a množstvo ultrafialového žiarenia, ktorému by bola fretka vystavená v prírodnom prostredí (1)
Zvýšený výskyt sa vyskytuje u fretiek starších ako 3 roky. (3)

STERILIZÁCIA: V Spojených štátoch sa sterilizácia vykonáva vo veku okolo 6 týždňov (sterilizácia v takom veku nie je v iných častiach sveta bežná). Štúdie vykonané v Holandsku na detekciu hyperreadrekortizmu u intaktných fretiek preukázali prevalenciu 0,55%, čo ukazuje koreláciu medzi touto chorobou a predčasnou sterilizáciou. (1)

Počas embryonálneho vývoja môžu byť nadobličky usporiadané blízko pohlavných žliaz, takže určité nediferencované pohlavné bunky môžu migrovať do embrya spolu s bunkami nadobličiek. Tieto nediferencované bunky sa môžu neskôr stať funkčne steroidogénnymi. Súčasné výskumné štúdie identifikovali steroidné gonadálne bunky v nadobličkových nádoroch pomocou markerov ako inhibín-a, GATA-4 a estrogén. (1)
Je potrebné chirurgické odstránenie pohlavných žliaz, aby sa znížilo riziko negatívnej spätnej väzby vytváranej na osi hypotalamus-hypofýza; pohlavné bunky vylučujú nadbytočné hormóny a v priebehu času bez negatívnej spätnej väzby a zvýšenia koncentrácie LH (luteinizačný hormón) spustia neoplastickú transformáciu týchto aberantných buniek v nadobličkách. (1)

GENETIKA: Niektoré štúdie nepreukazujú zvýšený výskyt hyperreadrenokorticizmu u predčasne sterilizovaných fretiek, pričom tvrdia, že etiológia tohto ochorenia je založená na genetickej príčine. Fretky tiež podliehajú príbuzenstvu kvôli obmedzenému genetickému pôvodu. (1)

POTRAVINY: Ďalším predisponujúcim faktorom, ktorý sa hodnotil, je strava: v Spojených štátoch, rovnako ako v Rumunsku, sa fretky kŕmia suchým priemyselným krmivom špeciálnym pre mačky alebo špeciálne pre fretky. V iných krajinách sa fretky kŕmia živými zvieratami (myši, vtáky). (1)

Niekoľko faktorov predisponujúcich k hyperadrenokorticizmu je inkriminovaných, ale nepreukázalo sa, že sú ich spúšťačom; predpokladá sa, že kombinácia týchto faktorov by mohla byť základom pre vznik hyperadrenokorticizmu u fretiek. (1)

Hlavnými znakmi spojenými s fretkovým hyperreadrenokorticizmom sú alopécia, letargia, svalová atrofia a vulválny edém u žien.

[Lauren W. Johnson, DVM]

Ďalšie hlásené príznaky boli: agresia, svrbenie, obnovenie sexuálneho správania u kastrovaných mužov a uškrtenie u mužov. U toho istého jedinca sa môže stretnúť iba s jedným z nich alebo s ich kombináciou. (1)

ALOPECIA> fretky majú hlavne symetrickú bilaterálnu alopéciu v kmeni, ale najčastejšie sa vyskytujú alopécia v chvoste v proximálnej časti alebo na končatinách (dorzálna). Alopécia môže v každom prípade pokryť akýkoľvek povrch tela fretky. Svrbenie môže byť spojené s alopéciou. (1)

[Lauren W. Johnson, DVM]

Fretky sa zvyčajne chúlia na konci sezóny preplávania. V takom prípade je nutná diferenciálna diagnostika. U fretiek s hyperadrenicizmom je alopécia sekundárna voči zvýšenej koncentrácii cirkulujúcich hormónov (estradiol a ďalšie androgény), ktoré potláčajú anagénnu fázu vlasov. Iba folikuly v telogénnej fáze však zostávajú nedotknuté. (1)

- OBNOVA SEXUÁLNEHO SPRÁVANIA U KASTROVANÉHO MUŽA> títo muži sa snažia páriť s kastrovanými ženami alebo inými mužmi.
- STRANGNESS v prípade kastrovaných mužov je spojená s prostatou alebo periuretrálnymi cystami, ktoré stláčajú močovú trubicu. Postihnuté fretky budú mať často akútnu nepriechodnosť močovej trubice a tkanivo prostaty obklopujúce močovú trubicu bude citlivé na pôsobenie pohlavných hormónov a prispieva k tvorbe cýst. Ženy majú opuchnutú vulvu v dôsledku zvýšenej koncentrácie pohlavných hormónov v krvi; na tejto úrovni vytvára prostredie priaznivé pre vývoj baktérií, a preto zvyšuje riziko infekcií močových ciest. (1)
- HYPERAKTIVITA> vyskytuje sa zriedka (3)
- TRANSABDOMINÁLNA PALPÁCIA> Nadledviny so zmenami sú po fyzickom vyšetrení zistené zriedka: palpácia. Namiesto toho sa splenomegália nachádza vo všetkých postihnutých fretkách. (1)

Predpokladaná diagnóza v prípade hyperadrenokorticizmu môže byť založená na anamnéze, klinických príznakoch a po fyzikálnom vyšetrení. Je dôležité si uvedomiť, že nesterilizované ženy môžu vykazovať príznaky podobné chorobe v čase estru. Definitívna diagnóza v hyperadrenokorticizme sa stanovuje na základe laboratórnych testov, brušného ultrazvuku, endoskopie, prieskumnej laparatómie a histologického vyšetrenia. (1)

HEMOLEUKOGRAM A BIOCHEMICKÝ PROFIL KRVI: môže sa orientovať na diagnostiku hyperadrenokorticizmu; môžeme zažiť anémiu, pancytopéniu. Ak je prítomná anémia, diskutuje sa o myelosupresii spôsobenej toxicitou estrogénu. Zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) demonštruje zvýšenú hepatocelulárnu permeabilitu. Testy stimulácie ACTH a potlačenia dexametazónu sa používajú pri diagnostike hyperadrenokorticizmu u psov, ale sú neúčinné pri ich použití na fretkách, pretože hyperadrenokorticizmus je v ich prípade zriedka spojený so zvýšením hladín kortizolu. (1)

HORMONÁLNE DÁVKOVANIE: môžu byť testované koncentrácie estradiolu, androstendiónu a 17-hydroxyprogesterónu, hormónov podieľajúcich sa na vzniku hyperadrenokorticizmu u fretiek.

Okrem vyšetrenia nadobličiek sa pozornosť venuje aj ďalším orgánom, hlavne pankreasu, slezine a lymfatických uzlinách, fretkám, ktoré súčasne vyvíjajú rôzne endokrinopatie alebo neoplastické ochorenia. Niektoré štúdie ukazujú, že echogenicita a štruktúra nie sú dostatočnými kritériami na zistenie poškodenia nadobličiek. Veľkosť žľazy je však rozhodujúcim faktorom, či je nadoblička zmenená alebo nie. Hodnoty považované za normálne pre dĺžku a hrúbku sú: 5,4-9,8 mm na 2,3-3,6 mm pre ľavú nadobličku a 5,8-10,5 mm-2,2-3,8 mm pre pravú. Všeobecne sa predpokladá, že je ovplyvnená žľaza, ktorá presahuje hrúbku 4 mm. (1) Štatisticky 84% fretiek s hyperadrenokorticizmom malo iba jednu z postihnutých nadobličiek a najbežnejšiu vľavo. Histopatologická diagnóza stanovená z nadobličiek bola najčastejšie: adrenokortikálny adenóm. Tiež sa zistila hyperplázia alebo adrenokortikálny karcinóm. (1)

ENDOSKOPIA, PRIESKUMNÁ LAPARATÓMIA A HISTOLOGICKÉ VYŠETRENIE

[Ľavá oblička je zaliata v retroperitoneálnej tukovej vložke. Všimnite si malé, doplnkové nadobličkové tkanivo kaudolaterálne k obličke. (S láskavým dovolením Mike Murray.)]

Endoskopia alebo laparatómia môžu odhaliť makroskopicky detekovateľnú zmenu nadobličiek, ale na diagnostiku sa používa biopsia a následné histologické vyšetrenie. Histologické hodnotenie je potrebné na klasifikáciu a typ zmien v žľaze, na rozlíšenie hyperplastiky od neoplastických lézií a na rozlíšenie medzi benígnym a malígnym novotvarom. Lézie nájdené v nadobličkách u fretiek sú oveľa rozmanitejšie ako u iných druhov a sú zvyčajne výzvou aj pre najlepších patológov. Imunohistochémia zostáva výhodou v diagnostike malígnych novotvarov. (1)

RÁDIOGRAFIA> je pri stanovení diagnózy zbytočná; možno zistiť najviac splenomegáliu, nešpecifický znak.

- letargia, hypersalivácia, paraplégia v zadnej časti mozgu sú zvyčajne spojené s nádorom pankreasu (inzulinóm).
- Zlyhanie dýchania, kašeľ, letargia, klinický obraz brušnej distenzie spojený so srdcovými chorobami .
- Zvracanie a chudnutie môžu byť spojené s vírusovými infekciami, zápalovými ochoreniami, chronickými žalúdočnými poruchami, lymfómom (3)

Možnosti:
- Chirurgická terapia
- Lieková terapia
- „Zanedbanie“ v prípade benígnych nádorov
- Eutanázia

Výber terapie sa robí podľa každej fretky a samozrejme podľa súhlasu majiteľa. (3)

Prvý krok pred chirurgickým zákrokom zahŕňa úplné vyhodnotenie na zistenie koexistujúcich stavov. Hlavnými potrebnými testami sú krvný obraz, biochemický profil krvi a röntgenové vyšetrenie hrudníka. (3)

Chirurgické odstránenie postihnutej nadobličky (1) môže byť liečivou terapiou, ale zároveň vystavením vysokému pooperačnému riziku (3). Ľavá nadoblička je ľahšie odstrániteľná vďaka svojej anatomickej polohe. Keď je postihnutá pravá žľaza, je ťažké dosiahnuť úplnú excíziu kvôli jej umiestneniu veľmi blízko vena cava; ktoré môžu viesť k intraoperačným komplikáciám (1) a niekedy môže byť potrebné urobiť rez časťou pečene (3). Všeobecne je prognóza v prípade fretkovej adrenalektómie priaznivá.V prípade fretiek s adrenokortikálnym karcinómom sú vzdialené metastázy zriedka diskutované, takže prognóza je rovnaká ako v prípade benígnych nádorov nadobličiek. (1)

Počas chirurgického zákroku budú fretky dostávať intravenóznu tekutinovú terapiu, telesnú teplotu udržiavanú na normálnych parametroch a osobitnú pozornosť venujú anestézii a analgetickému podávaniu. Ideálna je existencia darcu krvi. (3)
Ďalšou technikou môže byť bilaterálna subtotálna adrenalektómia, keď je odstránených 50-60% každej nadobličky, a to vzhľadom na pooperačné riziko hypoadrenokorticizmu (Addisson) (3)
Po úplnej adrenalektómii bude 25-60% pacientov potrebovať liečbu hypoadrenokorticizmu (neliečený môže byť smrteľný) (3)

Z fretiek, ktoré nie sú dobrými kandidátmi na operáciu, spomenieme:

- Pacienti starší ako 8 rokov, najmä so srdcovými chorobami
- Pacienti s lymfómom

Lieková terapia je klasifikovaná nasledovne:

- blokátory hormónov uvoľňujúcich gonadotropín
- blokátory androgénových receptorov
- Antiandrogénne faktory
- Inhibítory aromatázy
- melatonín (3)

Lieková terapia môže byť úspešná, ale náklady sú vysoké a v určitom časovom období je potrebné liečbu opakovať. (3)
V prípade chronických chorôb, anémie, ktorej imunitnej nedostatočnosti sa pridáva obštrukcia močovej trubice, sa stáva možnosťou eutanázia. (3)

Výber terapie závisí od nasledujúcich faktorov:

- Vek
- Typ prítomných klinických príznakov
- Sex
- Prítomnosť alebo neprítomnosť komatózneho stavu
- Ktorá žľaza bola ovplyvnená alebo či boli postihnuté obe
- Počet a typ predchádzajúcich operácií
- Skúsenosť chirurga
- Špeciálne nástroje pre mikrochirurgiu, laser na báze oxidu uhličitého, kryochirurgiu, kovové sponky na izoláciu nádorov
- Transfúzia krvi> existencia darcov
- Predpokladanie intraoperačného rizika v prípade odstránenia pravej nadobličky
- Predpokladanie pooperačného rizika v prípade odstránenia oboch nadobličiek (3)

GnRH uvoľňovaný z mozgu pôsobí na hypofýzu stimuláciou syntézy a uvoľňovania FSH a LH. U nekastrovaných žien a mužov majú LH a FSH primárny účinok na pohlavné žľazy. U kastrovaných žien a mužov existuje teória, že LH a FSH majú steroidogénny účinok na nadobličkové bunky (alebo na nediferencované gonádové bunky pripojené k žľazovej kapsule) a stimulujú vylučovanie pohlavných hormónov. Teória v skutočnosti vysvetľuje, ako sa negatívnou spätnou väzbou zabraňuje nadmernej sekrécii LH a FSH a implicitne estrogénov alebo androgénov. (3)

[Fretka pankreas, slezina a vaječníky. (S láskavým dovolením Howarda Evansa.pg 30)]

[Ľavé a pravé nadobličky porovnané. (So súhlasom G. Rich.)]

Na odstránenie klinických príznakov môže stačiť jednorazové podanie Lupronu, malo by sa však podať každých 30 dní. Tento typ liečby sa používa, ak sa chcete vyhnúť anestézii (z dôvodu veku alebo iného stavu, ktorý môže zabrániť chirurgickému zákroku). (1) Ukázalo sa, že opakované podávanie Lupronu v priebehu času môže viesť k nadmernému zníženiu sekrécie LH. V krajinách, kde nie je Lupron k dispozícii, je možné ho nahradiť inými analógmi, ako sú Suprelorin, Goslerin; účinok je podobný. (3)

Blokátory androgénových receptorov, ako sú flutamid a bikalutamid, sa tiež používajú na liečbu fretiek s hyperadrenokorticizmom. Blokátory androgénov konkurujú testosterónu s receptormi prostaty. (3)
Finasteridové antiandrogény inhibujú enzým 5-alfa-reduktázu, a tým inhibujú premenu testosterónu na biologicky aktívnu formu (dihydrotestosterón). Bohužiaľ neexistujú žiadne štúdie o bezpečnosti tohto produktu u fretiek. (3)

Konečné štádium tvorby estrogénu je riadené enzýmom aromatázy. Anastozol je inhibítorom tohto enzýmu a úspešne sa používa u fretiek, čím eliminuje všetky klinické príznaky choroby. (3)
Mitotan sa často používa u psov s Cushingovým syndrómom a funguje tak, že ničí nadobličkové kortikálne bunky. Neodporúča sa to pre fretky kvôli vedľajším účinkom, ktoré tento druh môže mať. (1)

Melatonín je hormón produkovaný epifýzou. Fotoperióda (doba vystavenia dennému svetlu) má hlavnú úlohu v riadení sekrécie melatonínu. Zvýšené cirkulujúce hladiny melatonínu naznačujú potrebu inhibovať sekréciu GnRH. Presný mechanizmus účinku melatonínu pri liečbe hyperadrenokorticizmu nie je úplne objasnený. Pri liečbe tohto ochorenia sa čoraz viac používajú implantáty melatonínu (2,7 mg a 5,4 mg). Melatonín je dostupný aj vo forme kvapiek alebo tabliet. (3)

- Sterilizácia fretiek najmenej po dosiahnutí veku 6 mesiacov
- Vyvarujte sa toho, aby bolo v rovnakom priestore viac mužov
- Vystavenie prirodzenému svetlu čo najdlhšie
- Vyvážená strava
- Špecifická profylaxia: implantát melatonínu alebo GnRH ihneď po sterilizácii (ročne, po zvyšok života zvieraťa)
- Pravidelné kontroly u veterinára
- Skorá diferenciálna diagnostika s normálnym obdobím pretvárania