Genetické mutácie, trombofília a endometrióza - časť I - I a endometrióza
Endometrióza je patológia, ktorá sa z rôznych hľadísk stále študuje, pričom jedným z nich je genetický prístup. Ďalej je uvedené veľké množstvo materiálu, z ktorého môžete zistiť, aký dôležitý je genetický faktor pri zvládaní tohto stavu. Ďakujeme Dr. Iosefine Speersovej za láskavý rozhovor!
- Ja a Asociácia endometriózy: Aká je úloha genetických mutácií v optimálnom fungovaní ľudského tela?
Dr. Iosefina Speers: Genetická mutácia je definovaná ako zmena v nukleotidovej sekvencii s rôznymi biologickými účinkami. Prevažná väčšina mutácií nemá biologické účinky, iba malé percento vedie k výskytu genetických chorôb s rôznymi mechanizmami (napr. Zmena aktívneho miesta enzýmu kódovaného týmto génom - napr. Enzým MTHFR).
Genetické mutácie sa dedia, ak sú v pohlavných bunkách (spermie alebo oocyte), čo vedie k tvorbe embrya, ktoré bude mať túto mutáciu vo všetkých bunkách tela alebo sa získa počas života v konkrétnom tkanive, čo vedie k zmene DNA lokálne tkanivo (vystavenie kože UV žiareniu). (2)
Mutácie sú niekoľkých typov:
-výmeny jedného nukleotidu s iným, nazývaným SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ex. MTHFR C677T, COMT Val158Met
- vypustenie, napr. PAI-1,
- vloženie atď.
Najdôležitejšie mutácie pre endometriózu sú typu SNP, kde enzýmy zapojené do metabolizmu estrogénov prechádzajú bodovou mutáciou SNP, čo vedie buď k zvýšeniu alebo zníženiu aktivity enzymatickej funkcie.
2. Ja a asociácia endometriózy: Aké sú najčastejšie genetické mutácie endometriózy a aký je ich význam v každodennom manažmente endometriózy?
Dr. Iosefina Speers: Nie všetky mutácie SNP sa považujú za patologické. Napríklad v enzýme COMT, ktorý slúži na odbúravanie neurotransmiterov dopamínu, norepinefrínu, epinefrínu a estrogénu v detoxikácii pečene fázy II, je známe, že mutácia Val158Met znižuje funkciu enzýmu o 50% v heterozygotnej forme a o 25% v homozygotnej forme.
Za to sa považuje najlepší variant COMT je v heterozygotnej forme, ktorý zaisťuje priemernú enzymatickú rýchlosť a ktorý umožňuje dobrú toleranciu k príjmu metylových skupín (metylfolát, metylB12, TMG), ktoré sú potrebné pre všetky reakcie enzýmov typu MT (metyltransferáza - HNMT, COMT, SHMT atď.). Pre endometriózu prítomnú v mutácii COMT V158M v homozygotnej forme prináša jasnú nevýhodu v degradácii metabolitov estrogénu.
U ďalších mutácií, pri ktorých prítomnosť mutácie vedie k zníženiu funkcie enzýmov, sa považuje za patologické pôsobenie, ako sú napríklad mutácie enzýmov v komplexe P450 CYP1B1, ktoré sa podieľajú na metabolizme estrogénu vo fáze I detoxikácie pečene. Cyp1B1 má okrem metabolizmu estrogénu a odbúravania aromatických uhľovodíkov v spálenom mäse (vyprážanom v nadmernom množstve) aj túto funkciu, takže kto má tieto mutácie, nemal by preťažovať enzým s nízkou funkciou v dôsledku mutácií so zbytočnou metabolickou záťažou. Aj bez týchto mutácií na CYP1B1 je dobré nepreťažovať tento enzým degradáciou metabolitov vyprážaného mäsa v kontexte, v ktorom tento enzým potrebuje na odbúravanie najmä estrogénov.
3. Ja a asociácia endometriózy: Ovplyvňujú genetické mutácie hormonálnu rovnováhu? Ak áno, akým spôsobom?
Dr. Iosefina Speers: Čo sa týka estrogénu, prítomnosť mutácií na dráhach metabolizmu estrogénu povedie k akumulácii tohto hormónu a jeho medziproduktov metabolitov s výskytom javov dominancie estrogénu (predmenštruačný syndróm atď.).
Podávanie estrogénu v kombinovanej antikoncepcii ľuďom, ktorí majú mutácie, ktoré vedú k akumulácii metabolitov estrogénu, je rizikovým faktorom endometriózy a trombotických komplikácií.
Úlohou estrogénov je nakláňať hemostatickú rovnováhu v prospech zrážania tým, že:
- zvýšenie koncentrácie koagulačných faktorov II, VII, VIII, X, fibrinogénu
- pokles koncentrácie antikoagulačných proteínov: antitrombín III, proteín C, proteín S
- zvýšenie koncentrácie aktivačných markerov zrážania: Ddiméry.
Som presvedčený, že podávanie antikoncepčných prostriedkov by sa NEMALO robiť bez genetických a hormonálnych testov, aby sa pokúsilo čo najmenej znížiť riziko endometriózy a príbuzných chorôb.
Ďalším príkladom, v ktorom genetické mutácie ovplyvňujú fungovanie tela, sú tie, ktoré sú zaradené do kategórie dedičných trombofílií, ako je MTHFR 677 alebo faktor II G20210. Prítomnosť týchto mutácií všeobecne zvyšuje riziko trombotických komplikácií u ľudí s nosičmi, najmä u tých, ktorí majú viac rizikových faktorov, ako sú tehotenstvo, antikoncepcia, hormonálna liečba. Opäť musím zdôrazniť, že v Rumunsku, kde v roku 2018 ponúkajú všetky laboratóriá testy na trombofíliu za rozumné ceny, je podávanie antikoncepcie ženám, ktoré neboli testované na dedičnú trombofíliu, rizikovým prístupom a riziko preberá pacientka.
Ešte nebezpečnejšou kombináciou je asociácia genetických mutácií pri trombofílii (drvivá väčšina žien o nich počula, ale neboli testované) s genetickými mutáciami pri endometrióze (situácia je ešte horšia, drvivá väčšina žien o tom ani nevie). genetické testovanie) a s podávaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie do ORB. Tento recept je vážnym rizikovým faktorom pre komplikácie.
4. Asociácia mňa a endometriózy: Ako môžeme mať dobrý život s endometriózou pomocou genetických mutácií?
Dr. Iosefina Speers: Najskôr je potrebná diagnostika, klinicky aj v laboratóriu.
Pokiaľ ide o genetickú diagnostiku, v Rumunsku je možné vykonať testovanie na dedičné trombofílie (MTHFR), ale nenašiel som možnosť testovať mutácie spojené s endometriózou. Tieto mutácie je možné testovať v USA v laboratóriách ponúkajúcich vzdialené testovanie testovaním slín (ancestry.com atď.).
Po klinickej diagnostike ochorenia a špecifických znalostiach súčasných mutácií je možné na základe vlastných metabolických mutácií podať plán nutričnej liečby, doplnky výživy a personalizovanú stravu s cieľom kompenzovať alebo kontrolovať tieto mutácie.
5. Ja a asociácia endometriózy: Čo to znamená nepoznať tieto mutácie endometriózy?
Dr. Iosefina Speers: Čím viac podrobností viete, tým cielenejšie môžete byť a zároveň poskytnúť tejto osobe osobný prístup.
6. Ja a asociácia endometriózy: Endometrióza a trombofília. Aké sú mutácie, ktoré môžu generovať tieto patológie a ako môžeme bojovať/zabrániť ich účinkom?
Dr. Iosefina Speers: Molekuly estrogénu prechádzajú komplexným dvojfázovým detoxikačným procesom v pečeni.
Fáza I vyskytuje sa v cytochróme P450 (enzým CYP), kde z molekúl rozpustných v tukoch (steroidné hormóny sa vyrábajú z cholesterolu) sa estrogény konvertujú hydroxylačnými reakciami na molekuly menej rozpustné v tukoch a rozpustné vo vode za vzniku vysoko toxických voľných radikálov kyslíka.
Vo fáze II detoxikačné metabolity budú metylované enzýmom COMT a konjugované s glutatiónom pomocou enzýmov GST za vzniku vo vode rozpustných molekúl, ktoré sa môžu vylučovať žlčou a močom.
Fáza I hepatálna detoxikácia estrogénov enzýmami cytochrómu P450
Fáza I detoxikácie estrogénu prebieha na úrovni enzýmov CYP, kde prebiehajú hydroxylačné reakcie (pridanie skupiny HO k molekule), vďaka čomu sú molekuly metabolickejšie aktívne, takže so zvýšeným rizikom proliferácie.
Molekuly E2 estradiolu a E1 estrónu sú hydroxylované na 3 enzýmy za vzniku medziproduktových metabolitov:
-4OH je katalyzovaný enzýmom CYP1B1
-2OH je katalyzovaný enzýmom CYP1A1
-16OH je katalyzovaný enzýmom CYP3A4
CYP1B1 je hlavný enzým, ktorý katalyzuje premenu:
-E1 (estrón) v 4HOE1 (4 hydroxyestrón)
-E2 (estradiol) v 4HOE2 (4 hydroxyestradiol).
4HOE zlúčeniny sa silno viažu na ER a majú výrazné proliferačné účinky, predĺžený účinok na čítanie estrogénnej DNA a zvýšené riziko proliferácie. Variácie v tomto géne spojené so zvýšenou funkciou enzýmu CYP1B1 (vyššia regulácia).
Genetické riziká sú dané mutáciami v alele CYP1B1, ktoré zvyšujú aktivitu enzýmu, pretože zvýšená enzymatická funkcia zvýši syntézu 4HOE1 a 4HOE2, ktoré sú karcinogénnymi látkami podieľajúcimi sa na etiológii rakoviny závislej od estrogénu.
Úlohou enzýmu CYP1B1 je detoxikácia iných chemických látok v životnom prostredí v metabolických medziproduktoch, ktoré sú prchavé a karcinogénne (napr. Polycyklické aromatické uhľovodíky v praženici vedú k tvorbe karcinogénnych zlúčenín v CYP1B1 s priamym rizikom nekontrolovanej proliferácie). To ďalej komplikuje problém estrogénkarcinogenetiky, pretože mutácie CYP1B1 vedú k zvýšenej enzymatickej aktivite.
CYP 1A1 je enzým, ktorý prevádza:
Zlúčeniny 2OHE1 2HOE2 sú zlúčeniny, ktoré sa slabo viažu na ER a môžu sa ďalej metylovať enzýmom COMT za vzniku metoxyE1 a metoxyE2 ako ochranného prostriedku.
Genetické varianty CYP1A1 vedú k zníženiu aktivity enzýmov (downregulácia).
CYP3A4 je hydroxylačný enzým fázy I ktorý metabolizuje približne 60% látok prechádzajúcich pečeňou, vďaka čomu je CYP3A4 jedným z najdôležitejších enzýmov fázy I detoxikačných látok.
Účinky enzýmu CYP3A4:
-endogénna estrogénová detoxikácia:
-hydroxylácia E1 v 16HOE1
-hydroxylácia E2 v 16HOE2
-detoxikuje xenobiotiká a xenoestrogény.
Génové mutácie CYP3A4 vedú k zvýšenej funkcii enzýmov (účinok regulácie) so zvýšením hydroxylácie estrogénu prostredníctvom produkcie 16OH zlúčenín, silných estrogénov, s proliferatívnymi účinkami na bunkovej úrovni, ktoré je možné znížiť pridaním ďalšej skupiny HO. za vzniku molekuly s 3 hydroxyskupinami (estriol E3).
Di-indol-metán (DIM) je fytochemikália s inhibičným účinkom mierne na enzýmu CYP3A4, a tým znižuje syntézu produktov 16HOE1 a 16HIE2. DIM sa nachádza v krížoch (kapusta, brokolica, karfiol). DIM sa vyrába z Indol3Carbinol (i3C).
Prítomnosť viacerých homozygotných mutácií v génoch CYP1B1 a CYP3A4 so zvýšenou syntézou 4HO E1, respektíve 4HOE2, respektíve 16HOE1, je kumulatívne zvýšeným rizikovým faktorom proliferácie závislej od estrogénu.
Fáza II hepatálnej detoxikácie estrogénu pomocou COMT a GST
Estrogénové metabolity sa po hydroxylácii inaktivujú enzýmom fázy II reakciou typu:
-metylácia (COMT)
-konjugácia s glutatiónom (GGT1, GSTP, GSTM).
Konečné produkty metabolizmu estrogénu sa stanú rozpustnými vo vode a vylučujú sa pečeňou (žlčou) alebo obličkami (moč).
Na individuálnej úrovni majú rôzni ľudia extrémne odlišné funkcie hydroxylovať (fáza I s funkčnou aktiváciou) a potom inaktivovať (fáza II) estrogény v dôsledku genetických variácií/stravovacích variácií.
Detoxikácia estrogénov fázy II je založená na funkcii enzýmu COMT (Catechol O Methyl Transferase) na metylát estrogény:
-4HOE1 je metylovaný na 4-metoxyE1 (neutrálna molekula)
-4HOE2 je metylovaný na 4-metoxyE2 (neutrálna molekula)
Metylácia je základným krokom pri detoxikácii estrogénu v tele.
Problémy nastávajú, keď existuje viac mutácií v géne COMT, ktoré vedú k zníženej funkcii enzýmu COMT (downregulácia).
Riziko vzniku chorôb s prebytkom estrogénu (endometrióza) je zosilnené kombináciou mutácií CYP1B1 (upregulácia) s mutáciami COMT (downregulácia) so zvýšenou syntézou 4HOE1 a 4HOE2 s výrazným proliferačným účinkom, ktorý sa bude hromadiť, pretože enzým COMT funguje to veľmi pomaly.
Pre normálne fungovanie enzýmu COMT je potrebná prítomnosť dostatočného počtu kofaktorov:
-Sob. sa vyrába v metylačnom cykle z homocysteínu + metylfolátu + metylkobalamínu pôsobením enzýmov MTR/MTRR
-dedičné trombofílie mutáciami MTHFR 677 alebo 677 a 1298 vedú k zníženiu syntézy metylfolátu so znížením syntézy SAM
Genetické mutácie MTR/MTRR vedú k akumulácii homocysteínu a SAH s inhibíciou COMT
-Horčík.
GSTM1 a GSTP1 (glutatión transferáza) sú ďalšie enzýmy z detoxikácie fázy II s úlohou inaktivovať 3,4 semi-chinóny, extrémne nestabilné prooxidačné, prozápalové a genotoxické molekuly voľných radikálov. Enzýmy GSTM1 a GSTP1 vyžadujú na fungovanie prítomnosť glutatiónu.
Kombinácia endometriózy a trombofílie mutáciou MTHFR 677 trombofília zhoršuje vývoj endometriózy pri deficite metylfolátu a SAM, s nedostatkom SAM pri deficite degradácie estrogénu na úrovni COMT. V takom prípade sa odporúča doplniť:
-metylfolát až do normalizácie homocysteínu (marker nepriamej metylácie)
-rybí olej s Omega 3 EPA a DHA, ktorý priamo stimuluje zostávajúcu funkciu enzýmu MTHFR na produkciu metylfolátu a tým podporuje metylačný cyklus, syntézu SAM, funkciu COMT a degradáciu estrogénu
-horčík, ktorý je kofaktorom pre COMT
-vitamín B2, ktorý je kofaktorom pre MTHFR a MTR/MTRR (doplnok alebo najlepšie jedlo)
-glutatión, ktorý kompenzuje detoxikáciu estrogénu fázy II pomocou GST, a antioxidanty na zníženie škodlivých účinkov voľných radikálov kyslíka
-Neodporúčam priamo suplementovať SAM, ktorý má negatívny vplyv na MTHFR
-zdravá, vyvážená a rozmanitá strava bohatá na prírodný folát, horčík a B2.
-znížený príjem živočíšnych bielkovín, ktoré zvyšujú sérový metionín a homocysteín.