Genetický variantný enzým CYP2D6 (cytochróm P450) - Synevo

Všeobecné informácie

variantný

CYP2D6 je enzým patriaci do veľkej rodiny cytochrómu P450 (rodina 2, podrodina D), ktorá sa podieľa na metabolizme 25% podávaných liekov vrátane kodeínu, tricyklických antidepresív (napr. Nortriptylínu), selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu. (SSRI: fluvoxamín), inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SSNRI: venlafaxín), klasické antipsychotiká (haloperidol), betablokátory. Niektoré varianty tohto enzýmu tiež ovplyvňujú metabolizmus tamoxifénu u žien s rakovinou prsníka v postmenopauzálnom období 2 .

Tamoxifén sa široko používa v hormonálnej liečbe u pacientok s pozitívnymi nádormi prsníka na estrogénové receptory (ER). Jeho klinický prínos sa zistil už viac ako tri desaťročia, a to ako pri adjuvantnej liečbe pokročilých foriem ochorenia začatých pred menopauzou, tak aj ako platná alternatíva spolu s inhibítormi aromatázy v postmenopauzálnom období. Asi u tretiny pacientov liečených tamoxifénom sa však ochorenie znovu objaví do 15 rokov od operácie. Opisuje tiež významnú interindividuálnu variabilitu z hľadiska terapeutického účinku a vedľajších účinkov 4 .

Tamoxifén je selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM). Posledné údaje ukazujú, že účinnosť tamoxifénu závisí od biotransformácie, predovšetkým enzýmu CYP2D6, na jeho aktívny metabolit endoxifén, ktorý má vyššiu afinitu k estrogénovému receptoru a silnejší antiestrogénny účinok ako tamoxifén. Aktivita CYP2D6 je zase veľmi variabilná v dôsledku polymorfizmu génu kódujúceho enzým a inhibítorov CYP2D6 použitých ako súvisiace lieky. .

CYP2D6 sa vylučuje hlavne v pečeni; doteraz bolo opísaných viac ako 100 polymorfizmov - alelické varianty - spojené s vysokou, nízkou alebo žiadnou enzymatickou aktivitou (pozri tabuľku 18.2.4.1).

Alely CYP2D6

Enzymatická aktivita

Tabuľka 18.2.4.1 Alely CYP2D6 a ich vplyv na enzymatickú aktivitu

Udeľujú rôzne fenotypy s nasledujúcou prevalenciou v kaukazskej populácii: pomalý metabolizátor (7 - 10%), stredný (10 - 15%), ultrarýchly (10 - 15%) a rozsiahly (normálny). Zvýšená aktivita je výsledkom duplikácie génov CYP2D6, zatiaľ čo znížená/absentujúca aktivita je dôsledkom delécií, mutácií STOP kodónov alebo defektov zostrihu. .

Polymorfizmy spojené s fenotypom „pomaly metabolizujúceho“ sú autozomálne recesívne; preto iba zlúčeninový homozygotný alebo heterozygotný stav pre tieto polymorfizmy udeľuje fenotyp „pomalého metabolizátora“ spojený s neadekvátnymi hladinami endoxifénu u pacientok s karcinómom prsníka, ktoré dostávajú tamoxifén, a teda s vyšším rizikom recidívy choroby. 3 .

Najbežnejšie alelické varianty sú CYP2D6 * 4 (12–21% u belochov), CYP2D6 * 5 (

2–7% v rôznych populáciách), CYP2D6 * 10 (> 50% u Ázijčanov, 5–9% u Afričanov), CYP2D6 * 17 (20–35% u Afričanov a Američanov afrického pôvodu).

Prvý klinický dôkaz spojenia stavu „pomalého metabolizmu“ so suboptimálnou odpoveďou na liečbu tamoxifénom uviedli Goetz a kol. V roku 2005 v štúdii s 223 postmenopauzálnymi ženami s ER-pozitívnym karcinómom prsníka liečeným tamoxifénom. Aj keď frekvencia pomalých metabolizátorov bola podhodnotená zahrnutím iba alel CYP2D6 * 4 a CYP2D6 * 6, autori preukázali, že alela CYP2D6 * 4 bola spojená so zvýšeným rizikom relapsu a nižším výskytom návalov horúčavy u postmenopauzálnych pacientov ( častý vedľajší účinok počas liečby tamoxifénom) v dôsledku nižšej hladiny aktívnych metabolitov.

Od roku 2005 do súčasnosti bolo publikovaných niekoľko štúdií o vplyve genotypu CYP2D6 na vývoj pacientov na tamoxiféne, avšak uvádzali protichodné výsledky. Na vysvetlenie týchto nezrovnalostí bolo navrhnutých niekoľko vysvetlení: nízky počet ľudí zahrnutých do niektorých štúdií, rozdielne populácie pacientov, rozdiely v dávke a trvaní liečby tamoxifénom, nedostatok informácií o pridruženej liečbe, rôzne metódy genotypovania CYP2D6.

V poslednej dobe analýza veľkých skupín z USA, Nemecka a Spojeného kráľovstva posilnila hypotézu, že existuje korelácia medzi genotypom CYP2D6 a klinickým priebehom tamoxifénu. Naproti tomu analýza ITPC (International Tamoxifen Pharmacogenetics Consortium) ukázala, že neexistovala žiadna súvislosť medzi genotypom CYP2D6 a mierou prežitia pacientok s rakovinou prsníka liečených tamoxifénom. Aj keď ITPC zhromaždila väčšinu údajov o genotype CYP2D6 pri adjuvantnej liečbe tamoxifénom, jedná sa iba o predbežnú analýzu, v ktorej bol veľký počet ľudí vylúčený z primárneho hodnotenia kvôli metodickým problémom a nedostatku informácií o dávke., trvanie liečby tamoxifénom, ako aj súbežná liečba alebo neprimerané sledovanie pacientov. Z tohto dôvodu sú netrpezlivo očakávané budúce výsledky ITPC spolu s výsledkami randomizovaných štúdií s tamoxifénom oproti inhibítorom aromatázy, pretože budú schopné presnejšie určiť hodnotu určenia genotypu CYP2D6 pri personalizovanej adjuvantnej liečbe. .

Odporúčania pre genotypizáciu CYP2D6 - stanovenie genotypu CYP2D6 pred začatím liečby tamoxifénom 3 .

Výcvik pacientov - nie je potrebné žiadne špeciálne školenie 1 .

Odobratý exemplár - úžasný venos 1 .

Zberová nádoba - vacutainer obsahujúci EDTA ako antikoagulant 1 .

Zozbierané množstvo - koľko umožňuje vákuum 1 .

Dôvody zamietnutia skúsiť - použitie heparínu ako antikoagulancia; zrážané alebo hemolyzované vzorky 1 .

Vyskúšajte stabilitu - 7 dní pri 2 - 8 ° C 1 .

Metóda - reťazová polymerizačná reakcia (PCR) a sekvenovanie génov CYP2D6 1 .

Podávanie správ a interpretácia výsledkov

Získaný genotyp CYP2D6 a súvisiaci metabolický fenotyp budú komunikované (podľa tabuľky vyššie) 1 .

Mnoho liekov alebo ich metabolitov je inhibítormi katalytickej aktivity CYP2D6:

• niektoré tricyklické antidepresíva alebo SSRI (najmä fluoxetín a paroxetín);

Kombinácia tamoxifénu s inhibítormi CYP2D6 môže indukovať fenotyp „pomaly metabolizujúceho“, aj keď genotyp CYP2D6 naznačuje normálnu alebo strednú enzymatickú aktivitu. Z tohto dôvodu je veľmi dôležité, aby sa interpretácia výsledkov uskutočňovala v súvislosti s príslušnou medikáciou. Pretože sa na zmiernenie návalov horúčavy často odporúčajú antidepresíva, je dôležité užívať lieky, ktoré neohrozujú aktivitu CYP2D6, a teda neznižujú účinnosť tamoxifénu. .

Limity a interferencie

Pred začatím novej liečby je potrebné vziať do úvahy, že existujú ďalšie faktory, ktoré môžu ovplyvňovať metabolizmus liekov, ako sú: strava, absorpcia zažívacieho traktu, súvisiace lieky a v neposlednom rade nedostatočné dodržiavanie predpisov pacientom 2 .

1. Laboratórium Synevo. Konkrétne odkazy na použitú technológiu práce 2007. Typ odkazu: Katalóg.

2. Laboratory Corporation of America. Sprievodca adresárom služieb a výkladom. Genotypizácia tamoxifénu P450. www.labcorp.com, 2010. Typ odkazu: Internetová komunikácia.

3. Mayo Clinic. Mayo Medical Laboratories. Testovací katalóg:. Genotypizácia cytochrómu P450 2D6 pre hormonálnu liečbu tamoxifénom. www.mayomedicallaboratories.com. Typ odkazu: Internetová komunikácia.

4. Roberta Ferraldeschi, William G. Newman. Vplyv genotypizácie CYP2D6 na liečbu tamoxifénom. In Pharmaceuticals 2010, 3, 1122-1138.