Glukokortikoidy - odborné znalosti

Glukokortikoidy sú hormóny nadobličiek, ktoré pomáhajú telu dodávať energiu a pôsobia ako stresové hormóny. Používajú sa terapeuticky na alergické ochorenia a na potlačenie imunity.

Glukokortikoidy znižujú

→ O novinkách na našom webe vás informujeme prostredníctvom facebooku!

vzdelanie

Glukokortikoidy sa vyrábajú z cholesterolu v kôre nadobličiek. Pretože nadobličky ťažko dokážu ukladať glukokortikoidy, syntéza musí v prípade potreby prebehnúť rýchlo. Reguluje ho ACTH (adrenokortikotropný hormón) z hypofýzy, ktorý je zase indukovaný CRF (faktorom uvoľňujúcim kortikotropín) z hypotalamu. Spätná väzba glukokortikoidov inhibuje produkciu CRF a ACTH. Produkcia glukokortikoidov podlieha cirkadiánnemu rytmu a je najvyššia v skorých ranných hodinách. Z hľadiska evolúcie slúži ako preventívny prísun glukózy a energie na začiatok dňa.

Všeobecné účinky

Účinok glukokortikoidov je rôzny. Pôsobia odbúravajú bielkoviny v periférnych tkanivách. Výsledné aminokyseliny sa dostávajú do pečene a sú tam - opäť pôsobením glukokortikoidov - čoraz viac konvertované na glukózu, ktorá sa používa na výrobu energie. Prebytok glukózy môže viesť k steroidnej cukrovke. Týmto spôsobom poskytujú glukokortikoidy telu prísun energie na úkor vlastných bielkovín v tele. Ich biologickou úlohou môže byť zabezpečenie prežitia v čase hladu.

Katabolické účinky bielkovín v periférnych tkanivách majú veľa účinkov. Dôležitá je myopatia, úbytok kostnej hmoty a zníženie syntézy bielkovín v lymfatickom tkanive s imunosupresívnymi následkami.

Mechanizmy činnosti

Účinok prostredníctvom genómovej odpovede (hlavný účinok)

Glukokortikoidový účinok je sprostredkovaný hlavne plazmatickým receptorom. Esterifikácia v polohe 21 zabraňuje väzbe (proliečivá).

Ak je relatívna väzba 100 nastavená na dexametazón, potom majú jednotlivé hormóny nasledujúce relatívne hodnoty Silné väzby:

  • Fluticason 1800
  • Beklometazón monopropionát 1022
  • Budezonid 935
  • Triamcinolónacetonid 190
  • Dexametazón 100
  • Dexametazón-21-acetát 0 (proliečivo)
  • Beklometazón 59
  • Metylprednizolón 42
  • Metyprednizolón 21 acetát 0 (proliečivo)
  • Prednizolón 16
  • Hydrokortizón (kortizol) 9
  • Triamcinolón 21 acetát 0 (proliečivo)

Relatívne afinity receptorov veľmi dobre odrážajú relatívnu topickú aktivitu jednotlivých látok. Cytoplazmatické receptory sú regulované až na 40-70% glukokortikoidmi, takže je znížená účinnosť.

Receptor je spojený s proteínom tepelného šoku. Keď sa glukokortikoid naviaže, dôjde ku konformačnej zmene, ktorá vedie k štiepeniu proteínu tepelného šoku. Komplex receptor-glukokortikoid sa transportuje do jadra ako dimér spolu s druhým takýmto komplexom a viaže sa na DNA, čo vyvoláva genomickú reakciu.

A Rezistencia na glukokortikoidy je cez

  • Mutácie receptorov,
  • znížený počet receptorov a
  • down-regulácia receptorov

vysvetlil. Môžu existovať genetické rozdiely. Príležitostne sú pacienti liečení glukokortikoidmi, ktorí kvôli rezistencii reagujú slabo.

Účinok prostredníctvom negenómovej odpovede

Podľa všetkého existuje plazmatický receptor pre glukokortikoidy, ktorý nesprostredkováva genómové reakcie. Patria sem modulácia fosforylácie, prítok vápnikových iónov, zníženie produkcie ACTH a priamy vplyv na metabolizmus prostaglandínov a leukotriénov. Pretože tieto vplyvy nie sú sprostredkované genomicky, sú to veľmi rýchle reakcie.

Membránový receptor

Pravdepodobne existujú aj membránovo viazané glukokortikoidové receptory z. B. v membráne pečeňových buniek, v mozgu a na lymfocytoch. Ich funkcia nie je známa.

Nereceptorom sprostredkovaný membránový efekt

Vysoké dávky glukokortikoidov majú membránový stabilizačný účinok, o ktorom sa hovorí, že je nešpecifický (test: ochrana pred hemolýzou). Používa sa na liečbu rejekčných reakcií po transplantáciách.

Špeciálne účinky na zápalové bunky

Účinky na neutrofily

Neutrofilné granulocyty sú priťahované mediátormi zápalu, opúšťajú krvný obeh a migrujú do zamerania zápalu. Tam uvoľňujú proteázy (katepsín, elastáza atď.) A spôsobujú nárast reaktívnych foriem kyslíka, ktoré prispievajú k poškodeniu tkaniva. Glukokortikoidy zvyšujú uvoľňovanie granulocytov z kostnej drene, ale tiež inhibujú infiltráciu tkanív. Táto inhibícia je sprostredkovaná narušením adhézie granulocytov k cievnej stene (inhibíciou tvorby adhéznych molekúl, ako sú ELAM 1 a ICAM 1) a inhibíciou prozápalových interleukínov (najmä inhibíciou tvorby IL-8).

Účinok na eozinofilné granulocyty

Eozinofilné granulocyty (Eozinofily, EOS) uvoľňujú v zápalových oblastiach toxické látky, ako napríklad „hlavný zásaditý proteín“ alebo „eozinofilný katiónový proteín“. Glukokortikoidy znižujú počet EOS v krvi a tkanivách a inhibujú uvoľňovanie týchto toxínov (degranulácia). Účinok je čiastočne sprostredkovaný inhibíciou produkcie IL-1, pretože tento interleukín je čiastočne zodpovedný za tvorbu adhéznych molekúl.

Účinky na bazofilné granulocyty

Bazofilné granulocyty obsahujú mediátory zápalu, ako je histamín, serotonín, TNF-alfa a PAF (faktor aktivujúci krvné doštičky), ako aj prostaglandíny a leukotriény vo svojich granulách. Uvoľňujú sa (pravdepodobne do veľkej miery sprostredkované IgE) a zosilňujú zápalovú kaskádu. Glukokortikoidy znižujú počet žírnych buniek a inhibujú ich degranuláciu.

Účinok na lymfocyty a plazmatické bunky

T lymfocyty produkujú tkanivové mediátory, ktoré môžu spôsobiť poškodenie buniek. Patria sem faktor nekrózy nádorov (TNF-alfa) a interferón-gama. B lymfocyty produkujú imunoglobulíny, ktoré sa podieľajú na imunologických reakciách. Glukokortikoidy znižujú počet lymfocytov rýchlo a na krátky čas (po 1 až 24 hodinách). Je to preto, že lymfocyty migrujú do lymfatických uzlín, sleziny a kostnej drene. Príčinou je pravdepodobne inhibičný vplyv glukokortikoidov na tvorbu L-selektínu na cirkulujúce lymfocyty a na samotnú tvorbu lymfocytov. Glukokortikoidy znižujú produkciu interleukínu mnohými spôsobmi.

Účinok na makrofágy

Makrofágy sa nachádzajú v oblastiach zápalu, napríklad v granulómoch (ako pri Crohnovej chorobe), kde produkujú zápalové mediátory. Patria sem kyslíkové radikály, proteázy, leukotriény a cytokíny. Interakcia bunka-bunka (sprostredkovaná molekulami bunkovej adhézie) má veľký význam. Glukokortikoidy spôsobujú významné zníženie imigrácie makrofágov do tkaniva a zníženie adhézie medzi bunkami a tvorbu mediátorov, ako sú cytokíny. Pôsobíte tak proti zápalovej reakcii.

Účinok na endotelové bunky

Endotelové bunky tvoria adhézne molekuly po indukcii cytokínmi, ako sú napr. B. IL1, TNF-alfa, GM-CSF a IFN-gama. To je predpoklad pre migráciu zápalových buniek z krvi do tkaniva. Glukokortikoidy inhibujú tvorbu týchto cytokínov a tým migráciu zápalových buniek. Okrem toho bránia zvýšeniu priepustnosti, ktoré je spôsobené bakteriálnymi toxínmi a histamínom (zo žírnych buniek).

Terapeutické indikácie

Glukokortikoidy sa terapeuticky používajú na rôzne choroby a chorobné stavy. Toto zahŕňa

  • Autoimunitné ochorenia (ako autoimunitná hepatitída, lupus erythematosus, reumatoidná artritída, autoimunitná hemolytická anémia, vaskulitída)
  • Choroby s autoimunologickými aspektmi (ako je Crohnova choroba, ulcerózna kolitída)
  • alergicko-hyperergické reakcie (ako vonkajšia astma, anafylaktický šok)
  • absolútna nedostatočnosť nadobličiek (autoimunologická, tuberkulózna, s metastázami v nadobličkách, Addisonov syndróm, Connov syndróm)
  • relatívna nedostatočnosť nadobličiek (príležitostne pri závažných poruchách konzumácie)
  • Cievne tesnenie a dekongescia (ako pri niektorých formách edému mozgu alebo angioneurotického edému)

Vedľajšie účinky a komplikácie

Medzi vedľajšie účinky a možné komplikácie liečby glukokortikoidmi patria

a) nežiaduce okamžité účinky ako

  • akné
  • Žalúdočný vred (anamnéza žalúdka pred liečbou!)
  • Náchylnosť na infekciu (napr. Plesňové infekcie, afty, atakujúca bakteriálna endokarditída s chlopňou srdca)
  • vnútorný nepokoj, nespavosť, duševné poruchy, atď., vnútorné vzrušenie a depresia
  • „Kortizónová psychóza“ (nezávisí od dávky, ale zriedka, ale je dôležitá z dôvodu potenciálne nebezpečných psychotických reakcií)
  • Stimulácia chuti do jedla
  • Hypokaliémia

b) nežiaduce účinky dlhodobých liekov ako napr

  • Prírastok hmotnosti s redistribúciou tuku (krk, bacuľaté líca), liekmi vyvolaná Cushingova choroba (Cushingov prah dávky medzi 10 a 15 mg prednizolónu)
  • Strie na brušnej stene
  • Strata kostí (osteoporóza, riziko zlomenín)
  • Myopatia (svalová slabosť a nepohodlie)
  • tenká koža podobná pergamenu
  • Tendencia k podkožnému krvácaniu z kože, krehkosť ciev
  • Zakalenie šošovky a sklovca v očiach (vyžaduje sa oftalmologická kontrola!)

Tieto vedľajšie účinky a komplikácie sa vyskytujú iba v obmedzenom percente. Nemožno predvídať pacientov, ktorí majú špeciálne riziko osobitných komplikácií (rovnako ako tí, ktorí kvôli rezistencii adekvátne nereagujú na kortikoidy) a nemôžu byť pred liečbou odfiltrovaní.

Je to jeden dobrú anamnézu v ktorých sa pýtajú napríklad na žalúdočné komplikácie, rizikové faktory pre osteopéniu, špeciálne psychologické reakcie a akékoľvek predchádzajúce liečby kortizónom. Pacienti by mali byť informovaní o možných vedľajších účinkoch; akékoľvek abnormality musíte okamžite hlásiť lekárovi. Preventívne by sa mala vykonať oftalmologická kontrola pred alebo na začiatku plánovanej dlhodobej liečby. V prípade vyšších dávok kortikosteroidov by sa mala vykonať ochrana žalúdka (pravdepodobne to nie je potrebné pre každého pacienta a treba o tom rozhodovať prípad od prípadu). Čierna stolica (dechtovitá stolica) naznačuje žalúdočné krvácanie, a teda kortizónový vred (objasnenie endoskopiou). Ústa je potrebné pravidelne kontrolovať na prítomnosť drozdov. Na dlhodobú liečbu glukokortikoidmi U niektorých pacientov je potrebné vziať do úvahy profylaxiu osteoporózy (napr. vitamín D + vápnik). V každom prípade treba vždy zvážiť terapeutickú alternatívu (napr. Kombinácia s azatioprínom alebo cyklofosfamidom na záchranu kortizónu).).