GLUTAMATERGICKÁ PREVODOVKA - PDF na stiahnutie zadarmo

GLUTAMATERGICKÁ PREVODOVKA Ciubotaru Andreea-Elena, rezidentná psychiatrička

stiahnutie zadarmo

OBSAH 1) Všeobecné informácie 2) Syntéza glutamátu 3) Glutamátergické receptory 4) Podiel glutamátu na vzniku schizofrénie 5) Podiel glutamátu na depresii 6) Závery Bibliografia

1) Všeobecne Prvý náznak, že glutamát môže fungovať ako prenášač, priniesol T. Hayoshi v roku 1952, motivovaný zistením, že injekcie glutamátu do mozgových komôr psov môžu spôsobiť záchvaty. [5] Glutamát alebo kyselina glutámová je hlavným excitačným neurotransmiterom v CNS a nazýva sa všeobecný mozgový prepínač. [1] Predstavuje viac ako 90% synaptických spojení v ľudskom mozgu. Glutamát hrá ústrednú úlohu v patofyziológii schizofrénie, ako aj pri iných psychiatrických ochoreniach vrátane depresie. Úloha v synaptickej plasticite, zapojená do kognitívnych funkcií (učenie, memorovanie).

2) GLUTAMÁTOVÁ SYNTÉZA Glutamát sa syntetizuje v mitochondriách presynaptického neurónu z glutamínu pôsobením enzýmu glutaminázy v cykle glutamát-glutamín. V chemických synapsiách sa glutamát ukladá vo vezikulách. Nervové impulzy spúšťajú uvoľňovanie glutamátu z presynaptického neurónu a postsynaptické neuróny aktivujú glutamátové receptory, napríklad receptory NMDA. Transportéry glutamátu sa nachádzajú v neurónových membránach a gliových bunkách. Po spätnom vychytávaní do gliových buniek sa glutamát premieňa na glutamín pôsobením enzýmu glutaminázy. [1] Samotný glutamát slúži ako metabolický prekurzor pre neurotransmiter GABA pôsobením enzýmu glutamát dekarboxylázy. [2]

Obr. 1. Syntéza glutamátu (http://what-whenhow.com/neuroscience/neurotransmitters-the-neuron-part-3/, 2012)

3) Glutamatergické receptory Boli identifikované 4 skupiny glutamatergických receptorov: 1) Ionotropiká: NMDA (N-metyl-D-aspartát) Kainát AMPA (kyselina amino-3-hydroxy-5-metylzoxazol-4-propiónová) 2) Metabototropiká: mglur ( L-AP4, ACPD, L-QA) Patológie spojené s nedostatkom glutamátergických receptorov: depresia, autizmus, roztrúsená skleróza, Parkinsonova choroba (nadmernou aktiváciou NMDA receptorov), schizofrénia (hypofunkcia NMDA receptorov), [3; 4].

Obr. Glutamátergné receptory (https://www.researchgate.net/figure/classification-of-the-glutamatereceptor-glur-subtypes-and-subunits-by-functionaland_fig2_11096280, 2017)

VÝZNAM PRIJÍMAČA NMDA Receptor NMDA je najkomplexnejším glutamátergickým receptorom a jeho hyper/hypofunkcia vedie k psychiatrickým ochoreniam. Je to ligandovo závislý receptor, ktorého aktivácia závisí od hladiny glutamátu a glycínu. NMDA receptor riadi iónový kanál. Tento iónový kanál je však jediný, ktorý umožňuje vedenie vápnika, sodíka a draslíka. Počas aktivácie dochádza k prítoku vápnika a sodíka súčasne s odtokom draslíka. Je tiež závislá od napätia. Extracelulárne ióny Mg sa môžu viazať na špecifické miesta na receptore, a tak blokovať prechod ďalších katiónov otvoreným iónovým kanálom. Blokuje teda prítok Ca a vedie k deaktivácii receptora. Depolarizácia membrány pôsobí proti inhibičnému účinku Mg. Pôsobenie glutamátu na NMDA receptory závisí od prítomnosti ko-prenášača, ktorým môže byť glycín alebo d-serín. Glycín sa môže prijímať z aminokyselín prijatých v potrave a transportovať do gliových buniek transportérom nazývaným GlyT1. Produkcia glycínu sa môže vyskytovať v malom množstve v neurónoch a gliových bunkách. [1]

Prenosové cesty: -kortikokortikálna; - medzi talamom a mozgovou kôrou - extrapyramídová dráha (medzi mozgovou kôrou a striatom); -ostatné dráhy: medzi kôrou, substantia nigra, subtalamickým jadrom a globus palidus. Obr.3- http://www.usdbiology.com/cliff/courses/behavioral%20neuroscience/ Vysielače/transmitterfigs/transmitters.html

4) Dôležitosť glutamátu pri schizofrénii Jedným z prvých pozorovaní týkajúcich sa účasti glutamátu na schizofrénii bola indukcia symptómov podobných schizofrénii antagonistami NMDA receptorov, čo naznačuje ako etiologický mechanizmus hypofunkciu glutamátergnej dráhy. [6] Hypofunkcia NMDA receptora sa vyskytuje v mezolimbickom systéme a v nucleus accumbens. Dysfunkcia NMDA receptorov je spôsobená abnormalitami vo vývoji glycergických NMDA synapsií počas neurového vývoja. Zapojené sú hlavne mezolimbické a mezokortikálne dráhy. Abnormálne nízke hladiny glutamátu zistené pri pitve mozgu schizofrenických pacientov.

ANTAGONISTI NMDA RECEPTORA Akútne podanie ketamínu zdravým pacientom vyvolalo mierne psychotické príznaky, zatiaľ čo chronické podanie vyvolalo hypofrontabilitu s platným schémou schizofrénie. Amfetamín uvoľňovaním dopamínu tiež spôsobuje psychotické príznaky, ako je delírium a halucinácie. Fencyklidín (PCP), antagonista NMDA receptora, tiež napodobňuje príznaky schizofrénie. [7]

Antipsychotiká receptora NMDA: POMAGLUMETAD (LY 404 039) Aminokyselina, ktorá pôsobí ako selektívny agonista pre glutamátové metabotropné receptory. Má antipsychotický a anxiolytický potenciál. Mechanizmus účinku: - Moduluje glutamátergickú aktivitu znížením uvoľňovania glutamátu na presynaptickej úrovni v mozgových oblastiach: frontálne a limbické. Laboratórne experimenty preukázali terapeutické účinky. V roku 2007 klinická štúdia ukázala, že Ly-404 039 podávaný dvakrát denne počas 4 týždňov zlepšil príznaky schizofrénie. [8]

BITOPERTÍN Inhibítor spätného vychytávania glycínu na synaptickej úrovni. Vyskúšané ako doplnok k antipsychotikám na liečbu pretrvávajúcich a nedostatočne kontrolovaných negatívnych symptómov terapeuticky kontrolovanej schizofrénie. Mechanizmus účinku: - Zvyšuje hladinu glycínu inhibíciou jeho spätného vychytávania na synaptickej úrovni (* glycín je spolu s glutamátom na NMDA receptoroch spolu agonistom). [9]

5) ZAPOJENIE GLUTAMÁTU DO DEPRESIE Podporované koreláciou so stresom => zvyšuje stupeň glutamátergnej neurotoxicity a antagonisti NMDA receptorov môžu znižovať stratu hipokampálnych neurónov vyvolanú neurotoxickým účinkom stresu. Pacienti s depresiou majú zvýšené hladiny glutamátu kortikálneho. Amantadín - neselektívny antagonista NMDA, prostredníctvom antidepresívnych účinkov zosilňuje účinky typických antidepresív.

Záver: Glutamát - hlavný excitačný neurotransmiter v CNS, hrá ústrednú úlohu v patofyziológii schizofrénie. depresia, zvyšuje stupeň glutamatergickej neurotoxicity