Hormonálna substitučná liečba a endometrium

Použitie estrogénov môže vyvolať hyperpláziu endometria

Dávky estrogénu zvyčajne používané na perkutánnu alebo orálnu substitúciu indukujú rast endometria u postmenopauzálnych žien v monoterapii 3, 5, 14. V štúdii PEPI bola incidencia hyperplázie endometria pri perorálnom podaní 0,625 mg konjugovaných kobylkových estrogénov denne približne 20% po jednom roku a 62% po troch rokoch 4. Pri zvyčajnej dávke 50 μg/deň (náplasť) sa v jednotlivých prípadoch vyskytla hyperplázia po 3 mesiacoch používania 6. Pre estradiolový gél sa v prospektívnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii po dobu 12 týždňov 7 použili denné dávky 1,25 a 2,5 g gélu (čo zodpovedá 0,75 a 1,5 mg estradiolu). Na konci štúdie boli 2 prípady jednoduchej/fokálnej hyperplázie, a to nie v skupine liečenej placebom alebo 1,25 g gélu, ale v skupine s dávkou 2,5 g gélu. Aj keď je závislosť endometriálnej stimulácie estrogénmi na dávkach dobre zdokumentovaná, na potrebu pridania progestogénu ženám s maternicou sa poukazuje vždy, aj keď sa používajú veľmi nízke dávky estrogénových prípravkov (systémové) 6, 8, 9, 10, 11 .

Kombinovaná liečba na ochranu endometria

Riziko hyperplázie počas liečby samotnými estrogénmi u žien s intaktnou maternicou sa dá minimalizovať cyklickou alebo kontinuálnou substitúciou progestínom 1. K tomuto záveru dospela rozsiahla Cochraneova analýza z roku 2012 2. Už po jednom roku používania kombinovanej liečby estrogén-progestín došlo k významnému zníženiu rizika hyperplázie endometria v porovnaní s jednorazovou dávkou estrogénu.

Existujú však aj náznaky z pozorovacích štúdií, ktoré naznačujú, že bezpečnosť endometria sa dá všeobecne obmedziť postupným pridávaním gestagénu počas liečebného obdobia viac ako 5 rokov 12 .

V štúdii WHI po dobu 5,6 rokov v skupine štúdie s kontinuálnym používaním konjugovaných kobylkových estrogénov (CEE) a medroxyprogesterón-acetátu (MPA) bolo stanovené porovnateľné riziko rakoviny endometria ako pri placebe (0,06 oproti 0,07%); HR 0,83; 95% CI 0,49 - 1,40) 13. Dôležité informácie o riziku rakoviny endometria pri HRT už boli získané zo štúdie PEPI (postmenopauzálna estrogénová/progestínová intervencia) 4, 14. V tejto trojročnej prospektívnej placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii sa porovnávala účinnosť MPA a mikronizovaného progesterónu s placebom. 875 postmenopauzálnych žien bez hysterektómie bolo náhodne rozdelených do jednej z nasledujúcich liečebných postupov v 28-dennom cykle:

Placebo;
konjugované konské estrogény (CEE), 0,625 mg/deň;
0,625 mg/deň CEE + 2,5 mg/deň MPA nepretržite;
0,625 mg/deň CEE + 10 mg/deň MPA cyklicky (12 dní);
0,625 mg/deň CEE + 200 mg/deň mikronizovaný progesterón cyklicky (12 dní).

U žien, ktoré boli liečené iba estrogénom, sa veľmi pravdepodobne vyvinula jednoduchá, komplexná alebo atypická hyperplázia s incidenciou 62% za tri roky. Naopak, miera hyperplázie u žien v skupine s placebom bola po troch rokoch veľmi nízka, 1,6%. U účastníkov štúdie, ktorí dostávali jednu z troch terapií estrogénom a progestínom, sa zistila miera hyperplázie, ktorá bola porovnateľná s mierou u žien v skupine s placebom. Medzi cyklickým a nepretržitým používaním MPA neboli významné rozdiely. Mikronizovaný progesterón bol rovnako účinný ako dve terapie MPA pri ochrane endometria pred hyperplastickými zmenami spojenými s estrogénovou terapiou.

Perorálny mikronizovaný progesterón na ochranu endometria

Cez postupné ústne Ak sa použije 200 mg progesterónu denne, estrogénovej liečbe sa dá zabrániť hyperplázii endometria. Toto bolo dokázané v rozsiahlych klinických štúdiách 14, 15, 16. Americká štúdia PEPI, v ktorej bolo celkovo 875 žien liečených 3 roky rôznymi režimami HRT, zahŕňala perorálne podávanie 200 mg mikronizovaného progesterónu denne počas 12 dní mesačne ako doplnok k štandardnej dávke 0,625 mg konjugovaných kobylkových estrogénov ( CEE) denne. Pri tejto forme pridania gestagénu a pri postupnom alebo kontinuálnom pridávaní medroxyprogesterón-acetátu (MPA) sa zistilo, že výskyt hyperplázie endometria je podobne nízky ako pri placebe (1–4% žien), zatiaľ čo trojročné užívanie samotného estrogénu sa zvýšilo u 62% žien také hyperplázie.

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia KEEPS tiež dokumentuje u pôvodne 452 žien s maternicou (oproti 275 užívateľom placeba), že 200 mg progesterónu denne perorálne počas 12 dní v 28-dennom cykle v kombinácii s perorálnymi konjugovanými estrogénmi (0,45 mg/d) alebo transdermálny estradiol (50 µg/d) zabezpečujú účinnú a bezpečnú liečbu symptómov menopauzy po dobu 4 rokov, ktorá zahŕňa prijateľné vzorce krvácania a bezpečnosť endometria 17. Väčšina z 3 prípadov rakoviny endometria (placebo: 0) a 3 prípady hyperplázie endometria (placebo: 1) bola charakterizovaná zvýšenou hrúbkou endometria, aj keď rutinné vaginálne ultrazvukové vyšetrenia neboli plánované.

Existuje tiež francúzska štúdia trvajúca 18 mesiacov, v ktorej sa estradiolový gél v štandardnej dávke 1,5 mg estradiolu/deň počas 24 dní 28-denného cyklu počas 18 mesiacov plus buď chlórmadinónacetát (10 mg jedenkrát denne) alebo mikronizovaný progesterón (200 mg raz denne) sa tiež podávali orálne od 11. do 24. dňa a nezistila sa žiadna hyperplázia endometria ani závažnejšie nálezy. Miera amenorey po 18 mesiacoch bola tiež nižšia pri použití progesterónu ako pri CMA (37 oproti 12%) 15 .

V dobrej zhode s tým systematické preskúmanie 18 o vplyve mikronizovaného progesterónu na endometrium zistilo, že perorálny mikronizovaný progesterón v dávke 200 mg denne, keď sa podáva postupne po dobu 12-14 dní/mesiac, zaisťuje ochranu endometria celkovo na 5 rokov liečby.

Ak sa hľadá krvácanie, jedným je nepretržité orálne použitie časté s progesterónom. Rôzne staršie štúdie s takmer nepretržitým príjmom ukázali, že na túto dávku 19, 20, 21, 22 je pravdepodobne dostatočné nepretržité perorálne podávanie 100 mg progesterónu. Medzinárodná spoločnosť pre menopauzu (IMS) tiež predpokladá adekvátnu ochranu endometria mikronizovaným progesterónom 100 mg/deň s nízkou dávkou estrogénu (23. Je však potrebné poznamenať, že pri vyššej dávke estrogénu alebo u pacientov s vyšším BMI vyšší progesterón Môže byť potrebné dávkovanie na ochranu endometria.

Toto odporúčanie na použitie nedávno potvrdila komplexná, placebom kontrolovaná štúdia fázy III - štúdia REPLENISH - v USA 24, 25. U celkovo 1 835 postmenopauzálnych žien bola po dobu 12 mesiacov testovaná bezpečnosť endometria kontinuálnej perorálnej kombinácie estradiolu (0,5–1 mg) plus progesterónu (100–50 mg). 415 ženám bola podaná kombinácia 1 mg estradiolu a 100 mg progesterónu, zatiaľ čo 151 žien bolo zaradených do skupiny s placebom. Po jednom roku nepretržitého používania sa v žiadnej skupine nezistila ani hyperplázia endometria, ani rakovina endometria.

Štúdia z roku 2014, ktorá hodnotila údaje zo štúdie E3N na účely skúmania účinkov rôznych gestagénov na vývoj rakoviny endometria, dospela k záveru, že mikronizovaný progesterón a dlhodobé užívanie dydrogesterónu neposkytujú dostatočnú ochranu pred rakovinou endometria26. Štúdia však má určité obmedzenia. Okrem iného nie je známe ani dávkovanie, ani typ aplikácie (cyklická, kontinuálna) pre skupinu, v ktorej sa vyskytla rakovina endometria alebo jej prekurzory. Medzinárodná spoločnosť pre menopauzu (IMS) má v tejto pozorovacej štúdii 23 podozrenie na nedostatok dávkovania alebo dodržiavanie predpisov ako príčinu zvýšeného rizika. Podľa IMS sa adekvátna dávka na adekvátnu ochranu endometria javí ako dostatočná buď pri dávke 200 mg postupne (10 - 14 dní), alebo - ako už bolo opísané vyššie - pri dávke 100 mg mikronizovaného progesterónu kontinuálne s nízkou dávkou estrogénu (23 .

Aktuálne odporúčania pre podávanie gestagénu ako ochrany endometria

V súčasných odporúčaniach odborníkov a medzinárodných odborných spoločností sa podávanie progestínu odporúča na ochranu endometria, keď ženy s intaktnou maternicou dostávajú estrogénovú terapiu 18, 23, 27 .

Podľa nemeckých odporúčaní pre použitie v rôznych odborných spoločnostiach by sa mala systémová estrogénová liečba kombinovať s dostatočne dlhou dávkou progestínov (12 - 14 dní v mesiaci alebo kontinuálne kombinované pridávanie) u žien s maternicou 28 .