Hypokomplementárny syndróm žihľavky a vaskulitídy
Interdisciplinárna výzva
Syndróm hypokomplementemickej urtikariálnej vaskulitídy: Interdisciplinárna výzva
Grotz, Wolfgang; Baba, Hideo A .; Becker, Jan U .; Baumgrtel, Martin W.
Urtikaria je vaskulárna reakcia kože s lokalizovaným zvýšením vaskulárnej permeability, ktorá sa klinicky prejavuje ako erytém a tvorba pľuzgierov a je sprevádzaná svrbením alebo pálením. Tvorba šupiek je zvyčajne dočasná a trvá od niekoľkých minút do niekoľkých hodín. To je potrebné odlíšiť od termínu urticaria vasculitis (UV), samostatnej chorobnej jednotky, v ktorej urtikariálne lézie, na rozdiel od bežnej urtikárie, trvajú viac ako 24 hodín a v priebehu času sa liečia nahnedlými zvyškami (1). Kožné lézie zvyčajne vykazujú centrálnu červenú škvrnu na diaskopii ako znak základnej vaskulitídy. Pretože leukocytoklastická vaskulitída spôsobuje únik erytrocytov z cievneho systému, hyperpigmentácia často zostáva po ústupe urtikariálnej lézie. Naproti tomu vyrážka akútnej alebo chronickej urtikárie úplne ustúpi do 24 hodín (2).
Frekvencia
Asi 2 až 20% pacientov, ktorí sú prijatí do nemocnice na diagnostiku chronickej urtikárie, má UV. Syndróm hypocomplementary urticaria vaskulitis (HUVS) ako závažná systémová forma UV žiarenia je zriedkavé ochorenie. Presné čísla nie sú známe. V retrospektívnej štúdii jedného centra malo 18% pacientov s UV potvrdenou biopsiou hypocomplementárnu formu (3). Toto ochorenie postihuje častejšie ženy ako mužov (pomer 2: 1). Vrcholom ochorenia je často 5. dekáda života. HUVS sa pozoroval aj u detí (4).
Kazuistika
72-ročná pacientka trpela nočným potením, úbytkom hmotnosti, zhoršením celkového stavu, zmenami na koži žihľavky a opakovanou konjunktivitídou šesť mesiacov. Klinická predstava nemohla zúžiť rozsiahlu dermatologickú, gastroenterologickú, kardiologickú, hematoonkologickú, angiologickú a rádiologickú diagnostiku. Terapeuticky boli antihistaminiká, triamcinolónové krémy a prednizolón (10 mg perorálne) neúspešné. Silné kŕče v bruchu a nevoľnosť viedli k hospitalizácii.
Fyzikálne vyšetrenie ukázalo žihľavkovú vyrážku s čiastočne hnedastou hyperpigmentáciou na trupe a končatinách a konjunktivitídou na oboch stranách. Vyskytla sa mierna citlivosť na tlak v ľavom podbrušku a epigastriu, ako aj artritída členkového kĺbu (členkový kĺb) a metakarpofalangeálneho kĺbu (MCP) I, ktorá spontánne ustúpila po 24 hodinách. Laboratórna chémia ukázala zvýšenie ESR a CRP, anémiu, antinukleárne protilátky sa zvýšili na 1: 1 280 - bez detekcie dvojvláknovej DNA-Ab, ENA alebo antifosfolipid-Ab - ale slabo pozitívne zmiešané kryoglobulíny bez monoklonálnych zložiek, silne znížené hladiny komplementu rovnako ako zvýšený nádorový marker CA125. V sedimente moču existovala izolovaná glomerulárna hematúria.
Monoterapia 2 g mukofenolátmofetilu v krátkodobej kombinácii s 50 mg prednizolónu rýchlo viedla k úplnej remisii trvajúcej viac ako 24 mesiacov, a čo je zaujímavé, hladina nádorového markera sa normalizovala počas liečby vaskulitídy.
UV predstavuje kontinuum choroby, ktorej život ohrozujúcim koncom je syndróm hypokomplementu-hemická urtikária-vaskulitída (HUVS). Spektrum chorôb s UV zahrnuje ľahkú formu ochorenia so zreteľnou žihľavkovou vyrážkou a malými alebo žiadnymi systémovými prejavmi bez hypocomplementémie (Obrázok 1a jpg ppt) rôzne špeciálne formy: AHA syndróm (21), Schnitzlerov syndróm (20), Coganov syndróm (19), Muckle-Wellsov syndróm (18), (Kolónka 2 gif ppt) Život ohrozujúca systémová vaskulitída s hypokomplementémiou a iba malými kožnými zmenami žihľavky v zmysle HUVS (6).
HUVS bol tiež pomenovaný McDuffieho syndróm (7) podľa jedného z prvých, ktorý ho opísal. Niektorí autori sa vzdajú termínu syndróm a uprednostňujú termín UV. Na odlíšenie systémového ochorenia od čisto kožného prejavu UV sa ustálila terminológia HUVS pre systémový klinický obraz, ktorou sa autori tiež riadia.
Prejav orgánu
Syndróm hypocomplementary urticaria-vaskulitis je špecifické autoimunitné ochorenie s postihnutím kože, kĺbov, obličiek a gastrointestinálneho traktu vo forme vaskulitídy a polyserozitídy a zriedkavejšie aj iných orgánových systémov.
Postihnutie kože
Na rozdiel od iných foriem urtikárie je príčinou fluorescencie kože pri vaskulitíde urtikárie leukocytoklastická vaskulitída. Žihľavkové lézie sa líšia od bežnej žihľavky tým, že vyrážky pretrvávajú dlhšie ako 24 hodín a ustupujú nahnedlými zvyškami (stôl 1 gif ppt).
Ak vaskulitída postihuje aj hlbšie položené cievy, môže sa vyskytnúť aj angioedém. Imunohistochemicky možno depozity imunoglobulínu a komplementu zistiť v krvných cievach pacienta alebo na endoteli, čo je nález, ktorý sa spolu s vaskulitídou vyskytuje aj u pacientov so systémovým lupus erythematosus, tu však zvyčajne pozdĺž bazálnej membrány (tzv. Lupus band) (4).
Spoločná účasť
Artralgia a artritída sú najbežnejšími systémovými prejavmi HUVS. Bolesť kĺbov migruje a je často len dočasná. Postihnuté sú lakte, zápästia, kolená a členky. Možné sú deformácie kĺbov, ale potom sú zapojené aj srdcové chlopne (8).
Postihnutie obličiek
Postihnutie obličiek je často mierne, ale môže tiež viesť k potrebe dialýzy (9). Často detegovateľná proteinúria a hematúria s dôkazom acantocytov (nefritického sedimentu) sa histologicky prejavuje ako membranózna, membranoproliferatívna alebo intra- a extrakapilárna glomerulonefritída. V tejto situácii sa vyžaduje biopsia obličky iba pri proteinúrii (> 1 g/deň) a pri akútnom alebo chronicky progresívnom zlyhaní obličiek. Postihnutie obličiek sa javí ako závažnejšie u detí (10, 11).
Postihnutie pľúc
Postihnutie pľúc je spojené s dýchavičnosťou, kašľom, hemoptýzou, pleurálnym výpotkom a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) a je najčastejšou príčinou úmrtia na syndróm hypokomplementárnej žihľavky a vaskulitídy. Postihnutie pľúc je u fajčiarov závažnejšie (3).
Gastrointestinálne zapojenie
Asi 30% pacientov má gastrointestinálne príznaky s bolesťou, nevoľnosťou, vracaním, hnačkami, prípadne aj ascitom v súvislosti so serozitídou, hepatomegáliou a splenomegáliou (12).
Ďalšie postihnutie orgánov
Postihnutie očí sa pozoruje vo forme uveitídy, episkleritídy a tiež konjunktivitídy. Okrem toho sú občas zapojené srdce a nervy (Tabuľka 2 gif ppt).
Patofyziológia
Nasledujúca kaskáda sa zdá byť mysliteľná, aj keď ešte nie je úplne pochopená. IgG protilátky proti kolagénu podobnej oblasti C1q tvoria imunitné komplexy a štartujú kaskádu. Tieto protilátky C1q a imunokomplexy sú tiež pravidelne detegovateľné v plazme pacientov s HUVS (13). Imunitné komplexy aktivujú klasickú cestu komplementu v krvných cievach a okolo nich. Produkty komplementu vedú k degranulácii žírnych buniek. Látky uvoľňované v procese zvyšujú vaskulárnu permeabilitu s urtikáriou a/alebo angioedémom (14) a vedú k histologickému dôkazu leukocytoklastickej vaskulitídy v zmysle reakcie typu III podľa Coombsa a Gella.
Je zaujímavé, že anti-C1q autoprotilátky boli zistené aj pri pľúcnych ochoreniach. Tieto protilátky môžu skrížene reagovať s povrchovo aktívnou látkou a sú tak zodpovedné za postihnutie pľúc v HUVS (15, 16).
diagnóza
Okrem chronickej žihľavkovej vyrážky je základným kameňom diagnostiky UV detekcia leukocytoklastickej vaskulitídy v kožnej biopsii (17). Patria sem leukocytoklastická reakcia, deštrukcia cievnej steny a usadeniny fibrinogénu. Pri imunohistochémii by mali byť v krvných cievach viditeľné imunitné komplexy a komplement. Čím závažnejší je nález, tým výraznejší je perivaskulárny neutrofilný infiltrát (Obrázok 2a jpg ppt).
Na diagnostiku HUVS musia byť okrem typických kožných výkvetov prítomné aj nízke hladiny komplementu. Všetci pacienti majú extrémne nízku hladinu C1q. Aktiváciou klasickej dráhy komplementu sú komplementy C3 a C4 takmer vždy výrazne znížené. Obvykle sa deteguje protilátka C1q, ale nie je špecifická pre syndróm hypocomplementary urticaria-vaskulitis (13) (Kolónka 3 gif ppt). Závažnosť ochorenia možno okrem klinického vzhľadu odhadnúť podľa rozsahu depresie komplementu.
V závislosti na postihnutí orgánov sa musia vykonať ďalšie vyšetrenia, ako je brušný ultrazvuk, echokardiografia, röntgenové vyšetrenie hrudníka a pľúcne testy.
Na zistenie postihnutia obličiek by sa malo vykonať vyšetrenie moču mikroskopom, kvantifikácia bielkovín a v prípade potreby analýza bielkovín. Ak sa zistí nefritický syndróm, je potrebné zvážiť biopsiu obličky.
definícia
Kritériá vedúce k diagnóze definoval Schwartz (5) v roku 1982 (Kolónka 1 gif ppt).
Môže sa tiež vyskytnúť angioedém, obštrukčná choroba pľúc alebo rôzne neurologické nálezy, ktoré však nie sú uvedené ako sekundárne kritériá.
Kritériá vylúčenia pre hypokomplementárny syndróm žihľavky a vaskulitídy sú trvale výrazne zvýšené kryoglobulíny a zodpovedajúce príznaky primárnej alebo sekundárnej kryoglobulinémie, dvojvláknová protilátka s vysokým titrom DNA, znížená hladina inhibítora C1-esterázy alebo vrodený nedostatok komplementu.
Odlišná diagnóza
Ak je prítomná urtikária, je potrebné najskôr rozlišovať medzi akútnou a chronickou urtikáriou. Chronická urtikária je prítomná, keď sa priebeh ochorenia (chronicky opakujúci sa alebo chronicky kontinuálny) vráti šesť alebo viac týždňov dozadu. Ak existuje chronická urtikária, musí sa to vyšetriť v druhom kroku pomocou autológneho sérového testu, hľadania infekcie, pseudoalergénnej diéty s provokačnými testami na jedlo alebo testu RAST. Pokus o vysadenie lieku alebo vyhľadanie nádoru sú potrebné na rozlíšenie autoreaktívnej, s infekciou spojenej, intolerancie, alergickej drogy alebo paraneoplastickej chronickej žihľavky (1).
Ako špeciálna forma chronickej urtikárie vyžaduje žihľavková vaskulitída kožnú biopsiu so známkami leukocytoklastickej vaskulitídy a perivaskulárneho neutrofilného infiltrátu. Ak existuje UV, musí sa objasniť, či je izolované alebo ako súčasť syndrómu.
Pri Muckle-Wellsovom syndróme existuje génová mutácia v géne NLRP3 na chromozóme 1q44, ktorý kóduje proteín kryopyrín. Fyziologicky sa tento proteín aktivuje v prípade nebezpečenstva a vedie k uvoľňovaniu interleukínu 1. Je možné, že mutovaný proteín nie je možné včas inaktivovať, takže dôjde k nadmerným reakciám.
Klinicky okrem ultrafialového žiarenia vykazujú pacienti každých niekoľko týždňov intermitentné horúčkovité stavy s bolesťami kĺbov, progresívnym zhoršovaním sluchu a sekundárnou amyloidózou s obsahom proteínu amyloid A (18).
Coganov syndróm postihuje predovšetkým mladých dospelých v ich tretej dekáde života. Po infekcii Rheovírusom III môžu protilátky proti jadrovému proteínu vírusu krížovo reagovať s vnútorným uchom a okom. Klinicky majú pacienti obraz podobný Meniérovej chorobe so záchvatmi vertiga a zhoršenia sluchu, ako aj s intersticiálnou keratitídou so začervenaním očí, bolesťami očí a zhoršeným videním (19).
Pri Schnitzlerovom syndróme sa UV kombinuje s monoklonálnou IgM gamopatiou. Klinicky okrem prerušovaných záchvatov horúčky vykazujú pacienti bolesť kostí, hyperostózu a artralgiu. Nie je možné dokázať lymfoproliferatívne ochorenie. Patogenéza a úloha IgM nie sú známe (20).
Pri syndróme AHA („artritída, žihľavka a angioedém“) je UV žiarenie sprevádzané angioedémom (21). Inhibítor C1 esterázy je nenápadný svojou koncentráciou a funkciou. O príčine syndrómu AHA sa vie len málo.
Ak sú vyššie uvedené syndrómové choroby vylúčené a je prítomná hypokomplementémia, UV prešla závažným vývojom z dôvodu multiorgánového postihnutia a pri diferenciálnej diagnostike sa musí odlíšiť od systémového lupus erythematosus (SLE) a zmiešanej kryoglobulinémie (22). V aktívnej forme sú všetky tri ochorenia zvyčajne spojené s nízkou úrovňou komplementu a multiorgánovým postihnutím.
Diferenciálna diagnostika SLE je niekedy zložitá, pretože 50% pacientov s HUVS má pozitívne antinukleárne protilátky a často tiež spĺňa niektoré klasifikačné kritériá American College of Rheumatology (Kolónka 4 gif ppt).
Predložený pacient však splnil iba tri z jedenástich kritérií SLE. Naopak, SLE je príčinou u 50% pacientov s potvrdenou UV (3). Protilátky C1q tiež nie sú špecifické pre HUVS a môžu sa vyskytnúť u tretiny pacientov so SLE (13).
Okrem použitia kritérií ACR je často možné rozlíšenie na základe dvojvláknových protilátok DNA a klinicky špičkovej prezentácie. Proti HUVS hovoria vysoké titre dvojvláknových protilátok DNA alebo detekcia SLE typického ENA.
Sharpov syndróm, ďalšiu možnú diferenciálnu diagnostiku medzi kolagenózami, možno rozlíšiť detekciou protilátky U1-RNP.
Diferenciálne diagnostické vymedzenie HUVS od zmiešanej kryoglobulinémie typu III tiež ukazuje prekrývanie, pretože kryoglobulíny sa môžu vyskytnúť ako epifenómy v SLE aj HUVS (22). V prípade zmiešanej kryoglobulinémie typu II je však diferenciácia možná prostredníctvom detekcie monoklonálneho imunoglobulínu v kryoprecipitáte a zvyčajne vyššej koncentrácie kryoglobulínu.
terapia
Liečba UV a HUVS je určená závažnosťou ochorenia. Pretože spektrum ochorenia sa pohybuje od jednoduchého UV s kožnými léziami bez hypocomplementmie po HUVS s výrazným systémovým postihnutím, sú terapeutické možnosti tiež široké. Z dôvodu zriedkavosti choroby je základňa dôkazov slabá a odporúčania sa zakladajú výlučne na kazuistikách alebo menších sériách prípadov.
Antihistaminiká sú základným kameňom liečby pacientov s iba kožným postihnutím pomocou UV žiarenia. Používajú sa na symptomatickú kontrolu svrbenia. Antihistaminiká sú málokedy postačujúce, pretože nezískavajú kontrolu nad tvorbou imunitných komplexov, zasahujú veľmi neskoro do zápalovej kaskády a nemôžu zmeniť priebeh ochorenia (23).
Glukokortikoidy (GK) sú lieky, ktoré sa najčastejšie používajú na liečbu zápalov a tvorby imunitných komplexov. Dávka sa upravuje podľa závažnosti ochorenia. V prípade hypocomplementmie pacienti potrebujú spočiatku GK prakticky vždy. Kvôli známym vedľajším účinkom bolo s GK kombinovaných mnoho ďalších imunosupresív, vrátane metotrexátu, azatioprínu, cyklofosfamidu, cyklosporínu a mykofenolátmofetilu, ktoré podľa pozorovania berlínskej pracovnej skupiny (24) tiež mimoriadne úspešne pracovali u prítomného pacienta.
V prípade vysoko aktívneho klinického obrazu sa môže použiť aj plazmaferéza. To spoľahlivo znižuje imunitné komplexy z obehu. Účinok je však iba dočasný a príznaky sa objavia o niekoľko dní neskôr, pokiaľ produkcia protilátky C1q nie je súčasne blokovaná imunosupresívami.
Dapsone je liek, ktorý sa používal aj pri liečbe HUVS. Vzhľadom na rôzne stupne závažnosti ochorení nie je hodnota liečby Dapsonom istá. Môže sa prípadne použiť ako trojitá terapia s GK a imunosupresívom (25). Novšie terapeutické metódy sa úspešne využívajú so špeciálnymi formami UV žiarenia. Napríklad pri Schnitzlerovom syndróme (21) a Muckle-Wellsovom syndróme (18) sa opakovane uvádza úspešné použitie anakinry ako antagonistu receptora interleukínu-1, aj keď B-bunková protilátka rituximab nemá žiadny terapeutický prínos (20).
Konflikt záujmov
Autori vyhlasujú, že nejde o konflikt záujmov v zmysle pokynov Medzinárodného výboru redaktorov lekárskych časopisov.
Rukopis predložený 28. januára 2008, revidovaná verzia prijatá 21. apríla 2009
Adresa autora
DR. med. Martin W. Baumgrtel
1. Lekárska ambulancia
Nemocnica svätého Františka
Hohenzollernring 72
48145 Münster
E-mail: [email protected]
Citácia: Dtsch Arztebl Int 2009; 106 (46): 756-63
DOI: 10,3238/arztebl.2009.0756