hypoprotrombinemický

Protrombín alebo koagulačný kaskádový faktor II je kritickým proteínom pri hemostáze. Znížená hladina protrombínu vedie k hemoragickej diatéze. Najbežnejší prejav hypoprotrombinémie je spojený s mukokutánnym krvácaním. Pri závažnom nedostatku protrombínu však môže krvácanie zahŕňať aj hlboké štruktúry.

Hypoprotrombinémiu je možné získať alebo zdediť. Získané formy môžu byť druhoradé pre nízku výrobu alebo vysokú spotrebu. Izolovaná získaná hypoprotrombinémia je zvyčajne autoimunitná a súvisí s lupusovými antikoagulanciami. Pomerne častou formou získanej hypoprotrombinémie je nedostatok vitamínu K. Hladina prokoagulačných faktorov závislých od vitamínu K (faktor VII, IX, X) a antikoagulačných faktorov (proteín C a S) je tiež nízka v nedostatok vitamínu K.

Zdedené deficity protrombínu sú zriedkavé. Popísané sú dva fenotypy: typ I a typ II. U typu I je hladina protrombínu a aktivita protrombínu znížená, u typu II je aktivita protrombínu znížená, ale jeho hladina je na hranici limitu. Obidve podmienky sú autozomálne recesívne. Gén protrombínu je na chromozóme 11. Heterozygoty na nedostatok protrombínu majú hladinu 30 - 60% normálnej hodnoty. Heterozygoti sú zvyčajne bez príznakov.

Do zaslúženú a zdedenú hypoprotrombinémiu úmrtnosť a chorobnosť závisia od hladín faktora II v obehu. Riziko je 10 - 40% pri veľkých deficitoch, 2 - 10% pri stredných deficitoch a menej ako 2% pri ľahkých deficitoch. Život ohrozujúce krvácanie vrátane intrakraniálneho krvácania je popísaný u novorodencov s ťažkým nedostatkom protrombínu. Závažný nedostatok protrombínu často vedie k potratu a smrti plodu. U ľudí nebol hlásený úplný nedostatok protrombínu, pretože nie je kompatibilný so životom.

Liečba hypoprotrombinémie závisí od základnej etiológie. Sú k dispozícii produkty protrombínovej plazmy. Vitamín K-1 používa sa pri nedostatku vitamínov, ako aj pri predávkovaní warfarínom. Pri autoimunitných ochoreniach je liečba imunosupresívna. Keď je lupus erythematosus spojený s liečbou steroidy, intravenózny imunoglobulín, zmrazená plazma alebo azatioprín je účinný pri znižovaní antikoagulancií, zvyšovaní hladín protrombínu a kontrole krvácania. Pri nedostatku vitamínu K a predávkovaní warfarínom je liečbou vitamín K.

Len málo pacientov s lupus erythematosus a hypoprotrombinémiou sekundárne po lupusových antikoagulanciách sa spontánne uzdravilo. Imunosupresívna liečba úspešne riadi krvácanie a zvyšuje hladinu protrombínu u väčšiny pacientov, aj keď u niektorých sa po ukončení liečby objavia príznaky relapsu. Prognóza pacientov s dedičným nedostatkom protrombínu sa líši. Miera deficitu nie vždy predpovedá klinický vývoj.

Patogenéza a príčiny

Homeostáza protrombínu v koagulačnej kaskáde.
V kaskáde zrážania krvi sa protrombín štiepi faktorom Xa za vzniku trombínu, aktívnej sérovej proteázy. Proteolytická reakcia prebieha na fosfolipidovom povrchu krvných doštičiek a vyžaduje vápnik. Trombín je zodpovedný za indukciu agregácie krvných doštičiek a aktiváciu koagulačných kaskádových modifikátorov. Konvertuje fibrinogén na fibrín, ktorý potom polymerizuje a vytvára zrazeninu okolo agregátu krvných doštičiek. Trombín prevádza faktor XIII na faktor XIIIa, enzým, ktorý stabilizuje fibrínové polyméry. Protrombotické účinky trombínu sú nakoniec potlačené väzbou trombínu na trombomodulín na povrchu endotelových buniek za vzniku komplexu, ktorý aktivuje proteín C. Proteín C potom degraduje faktory Va a VIIIa, aby inhiboval zrážaciu kaskádu.
Trombín má tiež funkcie cytokínov a rastových faktorov, indukuje mitózu a chemotaxiu v bunkových líniách vrátane hladkého svalstva, fibroblastov, endotelových buniek a fagocytov. Znížené hladiny alebo nedostatok aktivity protrombínu vedú k nedostatočnej tvorbe krvných zrazenín a agregácii krvných doštičiek.

Patofyziológia hypoprotrombinémie.
Hypoprotrombinémiu je možné získať alebo zdediť. Získané formy môžu byť druhoradé pri nízkej produkcii alebo vysokej spotrebe. Izolovaná získaná hypoprotrombinémia je zvyčajne autoimunitná a súvisí s lupusovými antikoagulanciami. Pomerne častou formou získanej hypoprotrombinémie je nedostatok vitamínu K. Nedostatok vitamínu K má nízku aj hladinu prokoagulačných faktorov závislých od vitamínu K. (faktor VII, IX, X) a antikoagulačných faktorov (proteín C a S).

Zdedené deficity protrombínu sú zriedkavé. Popísané sú dva fenotypy: typ I a typ II. U typu I je hladina protrombínu a aktivita protrombínu znížená, u typu II je aktivita protrombínu znížená, ale jeho hladina je na hranici limitu. Obidve podmienky sú autozomálne recesívne. Gén protrombínu je na chromozóme 11. Heterozygoty na nedostatok protrombínu majú hladinu 30 - 60% normálnej hodnoty. Heterozygoti sú zvyčajne bez príznakov.

Taktiež bola hlásená hypoprotrombinémia pri použití betalaktámových antibiotík spojená so zníženou dostupnosťou vitamínu K v dôsledku straty črevnej flóry alebo s priamym zásahom do pečeňového cyklu vitamínu K.

príznaky a symptómy

Pacienti s dedičnou ťažkou hypoprotrombinémiou majú klinické prejavy v detstve, zatiaľ čo pacienti s ľahkými formami majú klinické prejavy v rôznom veku. U detí je nedostatok vitamínu K častý. Pacienti s autoimunitnou hypoprotrombinémiou majú nástup ochorenia v ktoromkoľvek veku. Získaná hypoprotrombinémia spojená s lupusom je častejšia u žien ako u mužov.
Medzi najčastejšie klinické prejavy hypoprotrombinémie patrí krvácanie zo slizníc, mäkkých tkanív a hemartrózy. Závažný nedostatok protrombínu môže spôsobiť hlboké krvácanie vrátane svalov, intrakraniálnych, pupočníkových, pooperačných a menorágia. Silné krvácanie spôsobuje anémiu s pridruženými príznakmi. Pacienti s antikoagulanciami lupus môžu mať ďalšie príznaky autoimunitného ochorenia.

Medzi príznaky spojené s hypoprotrombinémiou patria:
- podliatiny, epistaxa, dlhotrvajúce krvácanie po úraze, extrakcii zubov alebo chirurgickom zákroku
- krvácanie z ústnej sliznice
- melena, hematochézia, hematúria
- intrakraniálne krvácanie, hemartróza, menorágia.

Pri získanej a dedičnej hypoprotrombinémii závisí úmrtnosť a chorobnosť od hladín cirkulujúceho faktora II. Riziko je 10 - 40% pri veľkých deficitoch, 2 - 10% pri stredných deficitoch a menej ako 2% pri ľahkých deficitoch. U novorodencov so závažným nedostatkom protrombínu je opísané život ohrozujúce krvácanie vrátane intrakraniálneho krvácania. Závažný nedostatok protrombínu často vedie k potratu a smrti plodu. U ľudí nebol hlásený úplný nedostatok protrombínu, pretože nie je kompatibilný so životom.

Diagnostické

Laboratórne štúdie:
- protrombínový čas alebo INR a čiastočne aktivovaný tromboplastínový čas sú zvýšené pri hypoprotrombinémii, ale nie sú špecifické
- stanoví sa aktivita a prítomnosť ďalších faktorov závislých od vitamínu K: faktor VII, IX, X
- Bude sa hodnotiť nedostatok vitamínu K, ochorenie pečene, hladiny warfarínu
- v prípadoch spojených s lupus erythematosus sa hodnotí prítomnosť lupusových antikoagulancií
- v dedičných prípadoch sa nedostatok protrombínu hodnotí aj u členov rodiny
- doba krvácania nie je užitočným testom na stanovenie hypoprotrombinémie
- agregácia krvných doštičiek alebo hodnotenie funkcie krvných doštičiek nie sú pri hypoprotrombinémii užitočné
- tromboelastografia a test tvorby trombínu sú pri hypoprotrombinémii abnormálne.

Odlišná diagnóza je spôsobená nasledujúcimi stavmi: diseminovaná intravaskulárna koagulácia, dysfibrigenémia, hemofília, heparínom indukovaná trombocytopénia, imunitná trombocytopenická purpura, syndróm trombocytopénie - chýba rádius, von Willebrandova choroba, Glanzmannova trombasténia, nedostatok vitamínu K, predávkovanie vojnou.

Liečba

Počiatočnou liečbou hypoprotrombinémie je kontrola krvácania. K dispozícii je veľa produktov obsahujúcich protrombín. Zmrazená plazma obsahuje 1 U/ml protrombínu. Je ľahko dostupný a obsahuje ďalšie faktory, ktoré môžu byť užitočné pri hypoprotrombinémii spojenej s nedostatkom viacerých koagulačných faktorov.
Liečba hypoprotrombinémie závisí od základnej etiológie. K dispozícii sú produkty protrombínovej plazmy. Vitamín K-1 sa používa pri nedostatku vitamínov, ako aj pri predávkovaní warfarínom. Pri autoimunitných ochoreniach liečba je imunosupresívna. Ak sa lupus erythematosus kombinuje s liečbou steroidmi, intravenóznym imunoglobulínom, zmrazenou plazmou alebo azatioprínom je účinný pri znižovaní antikoagulancií, zvyšovaní hladín protrombínu a kontrole krvácania.

Pri nedostatku vitamínu K a predávkovaní warfarínom je liečbou vitamín K.. Vitamín K sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Kyselina epsilon aminokaprónová môže byť užitočné pri minimalizácii závažnosti krvácania zo sliznice.
Len málo pacientov s lupus erythematosus a hypoprotrombinémiou sekundárne po lupusových antikoagulanciách sa spontánne uzdravilo. Imunosupresívna liečba úspešne riadi krvácanie a zvyšuje hladinu protrombínu u väčšiny pacientov, aj keď u niektorých sa po ukončení liečby objavia príznaky relapsu.

Prognóza pacientov s dedičným nedostatkom protrombínu sa líši. Miera deficitu nie vždy predpovedá klinický priebeh. U novorodencov s ťažkým deficitom protrombínu je opísané život ohrozujúce krvácanie vrátane intrakraniálneho krvácania. Závažný nedostatok protrombínu často vedie k potratu a smrti plodu. U ľudí nebol hlásený úplný nedostatok protrombínu, pretože nie je kompatibilný so životom.
Pri získanej a dedičnej hypoprotrombinémii závisí úmrtnosť a chorobnosť od hladín cirkulujúceho faktora II. Riziko je 10 - 40% pri veľkých deficitoch, 2 - 10% pri stredných deficitoch a menej ako 2% pri ľahkých deficitoch.