Identifikácia génov ľudskej obezity so zameraním na vývojové aspekty

Zvládanie: Prof. Dr. Anke Hinney
Ústav: Klinika pre psychiatriu, psychosomatiku a psychoterapiu detstva a dospievania, Klinika LVR, University of Duisburg-Essen
Domovská stránka: www.uni-due.de/zmb/members/hinney

Cieľom subprojektu je identifikácia genetických variantov, ktoré predisponujú k obezite u detí, dospievajúcich i dospelých. V tomto subprojekte boli gény identifikované hlavne prostredníctvom genómových asociačných štúdií (GWAS). Doteraz je známych takmer štyridsať génov a pozícií génov, ktoré ovplyvňujú telesnú hmotnosť. Každý jednotlivý variant génu má iba malý hmotnostný efekt (obrázok 1).

ľudskej

Obrázok 1: Odhady účinkov na lokalizáciu génov, ktoré ovplyvňujú telesnú hmotnosť a ktoré boli identifikované pomocou metaanalýzy asociačných štúdií pre celý genóm (GWAS). Génová skratka predstavuje oblasť identifikovanú pomocou SNP. Percentá nad stĺpcom ukazujú frekvenciu rizikovej alely. Os X: sivá: európska populácia; Speliotes a kol., Nat Genet. 2010; biela: ázijské obyvateľstvo; Wen a kol. Nat Genet. 2012, Okada a kol. Nat Genet. 2012; čierna: extrémna obezita u detí a dospievajúcich; Scherag a kol. PLoS Genet. 2010, Bradfield a kol. Nat Genet. 2012.

Naproti tomu existujú zriedkavé mutácie, ktoré majú obzvlášť vážne následky. Pracovná skupina v Essene dokázala, že ľudia nesúci funkčne relevantné mutácie v géne MC4R sú v priemere o 15 (muži) až 30 kg (ženy) ťažší (Dempfle a kol., J Med Genet. 2004). Gén MC4R kóduje receptor v hypotalame, ktorý hrá ústrednú úlohu v regulačnej slučke energetickej homeostázy (obrázok 2).

Obrázok 2: Riadiaca slučka energetickej homeostázy v hypotalame (na základe Barsh & Schwartz, Nature 2002). Ghrelín sa uvoľňuje zo žalúdka a aktivuje receptor ghrelinu (GHSR) v neurónoch AGRP/NPY (oranžový). Tukové tkanivo uvoľňuje leptín, ktorý znižuje signálnu aktivitu neurónov AGRP/NPY ako antagonistu grelínu. Leptín tiež aktivuje neuróny POMC/Cart (žlté) prostredníctvom leptínového receptora (LEPR). Medzi neurónmi AGRP/NPY a POMC/Cart existuje vzájomná regulácia prostredníctvom receptorov pre melanokortín 3 (MC3R) a neuropeptid Y (Y1R). Okrem toho oba neuróny aktivujú receptor pre melookortín 4 (MC4R) v neurónoch po prúde (červený). Tieto ovplyvňujú množstvo skonzumovaného jedla a ovplyvňujú telesnú hmotnosť prostredníctvom pocitu sýtosti.

Uskutočnili sme prvý GWAS pre včasný nástup obezity. Pomocou čipových technológií bolo možné analyzovať 500 000 génových variantov u 487 extrémne obéznych detí a dospievajúcich a 442 zdravých, štíhlych kontrolných skupín (Hinney et al., 2007). Gén „spojený s tukovou hmotou a obezitou“ identifikovaný v tomto procese bol teraz potvrdený v mnohých nezávislých štúdiách a je považovaný za najlepšie preštudovaný polygén obezity. Ďalej sa uskutočnil prvý rodinný GWAS pre obezitu na svete. U 1 705 extrémne obéznych detí a oboch rodičov bolo vyšetrených až 1 000 000 génových variantov. Pretože popísané génové varianty majú iba malý hmotnostný efekt, je dôležité potvrdiť tieto nálezy v (pokiaľ možno čo najväčšom) nezávislom kolektíve. Preto údaje zo siete pre obezitu (TP1 a WB2 s TP15) prúdili do rôznych medzinárodných konzorcií:

(a) V konzorciu GIANT (Genetic Investigation of ANthropometric Traits) boli analyzované varianty génov asi 250 000 ľudí (asi 35 000 vzoriek zo siete obezity). Bolo identifikovaných 32 génových polôh (vrátane 18 predtým neznámych), ktoré majú vplyv na reguláciu telesnej hmotnosti, pričom príslušné varianty génov jednotlivo a v kombinácii vytvorili hmotnostné rozdiely medzi 130 g a 1,5 kg (Speliotes et al., Nat Genet. 2010). . Ak vezmeme do úvahy iba extrémy rozloženia hmotnosti týchto 250 000 ľudí, tj 5% s najvyšším a najnižším BMI (indexom telesnej hmotnosti), bolo by možné nájsť ďalších sedem ložísk génov, ktoré sú spojené s obezitou (Berndt a kol., Nat Genet (2013).

b) Konzorcium EGG (Early Growth Genetics) okrem toho spolu s kolegami z celého sveta objavilo dva nové genetické znaky skorej obezity. Údaje od 5 530 obéznych detí a dospievajúcich (BMI - 95. percentil špecifický pre vek a pohlavie, z toho 705 boli rodinné vzorky z tejto siete NGFN-Plus) a 8 318 kontrol s normálnou hmotnosťou (BMI