Inkretín - Dr.
Doktor cukrovky, výživy a metabolické choroby
Keď hovoríme o vráskach, hovoríme o novšej triede perorálnych antidiabetík. Inkretínový efekt bol opísaný asi pred 80 rokmi, ale najlepšie ho charakterizoval v roku 1986 Michael Nauck a kol.
Títo vedci podávali zdravým jedincom 50 g glukózy perorálne, čo malo za následok zvýšenie hladiny cukru v krvi a inzulínu. Rovnakým subjektom sa potom injektovala glukóza kontinuálnou infúziou, ktorej prietok sa reguloval takým spôsobom, aby spôsobil podobné zvýšenie glukózy v krvi ako glukóza podávaná orálne (izoglykemická infúzia).
Tento rozdiel sa nazýva inkretínový efekt, pretože je generovaný inkretínmi v dôsledku stimulácie potravy.
Názov inkretín je skratka pre: Črevný vylučovanie inzulínu.
Približne 70% sekrécie inzulínu vyvolaných orálnym zavedením glukózy je dôsledkom inkretínového účinku.
Tí istí autori zopakovali experiment u pacientov s diabetom 2. typu a zistili, že v ich prípade je inkretínový efekt oveľa znížený. Inkretínový deficit môže byť dôsledkom hyperglykémie alebo naopak jej príčinou.
Posledné výskumy naznačujú, že táto dysfunkcia je prítomná dávno pred diagnostikovaním cukrovky typu 2 a že môže hrať dôležitú úlohu pri neúprosnom poklese bunkovej beta funkcie.
Hlavné inkretíny sú:
- GLP-1;
- glukózo-dependentný inzulinotropný polypeptid (GIP).
GLP-1 sa syntetizuje z väčšej časti v L bunkách nachádzajúcich sa v distálnej časti steny čreva (ileum a hrubé črevo).
Je produktom transkripcie génu proglukagónu a je prítomný v 2 biologicky aktívnych formách: 31 aminokyselinový polypeptid GLP-1- (7-37) a 30 aminokyselinový polypeptid GLP-1- (7-36) NH2.
Sekrécia GLP-1 z L buniek závisí od prítomnosti výživných látok v črevnom lúmene, sekretagógmi tohto hormónu sú uhľohydráty, bielkoviny a lipidy.
Polčas (T1/2) GLP-1 je 2 minúty, pričom hormón je rýchlo inhibovaný enzýmom DPP-4 a hlavnou cestou eliminácie je oblička.
GIP je polypeptid zložený zo 42 aminokyselín pochádzajúcich z väčšej molekuly (ProGIP), vylučovaných endokrinnými K bunkami v stene proximálneho čreva (dvanástnika a prvej časti jejuna).
Rovnako ako u GLP-1 je polčas rozpadu pre GIP krátky (5 minút). Enzýmom, ktorý ho degraduje, je tiež DPP-4 a eliminačnou cestou sú obličky.
Inkretíny prejavujú svoje biologické účinky väzbou na špecifické receptory (GLP-1R, respektíve GIP-R) umiestnené v membráne rôznych buniek.
Záujem vedcov sa osobitne zameral na GLP-1, a to z dvoch dôvodov:
- jeho metabolické účinky sú zložitejšie;
- u pacientov s cukrovkou typu 2 si GLP-1 zachováva svoj inzulinotropný účinok, hoci jeho plazmatická koncentrácia je nižšia (GIP má kvázi normálne koncentrácie, ale má znížený inzulinotropný účinok).
INKRETÍN - BIOLOGICKÉ ÚČINKY
Najdôležitejší účinok GLP-1 je na exokrinné pankreatické bunky:
- stimulácia sekrécie inzulínu (v beta bunke);
- inhibícia sekrécie glukagónu (v alfa bunke);
- obidve akcie závisia od cukru v krvi.
Nepretržitá experimentálna injekcia GLP-1 u pacientov s cukrovkou typu 2 a hyperglykémiou spôsobuje zvýšenú inzulinémiu a zníženie sérového glukagónu, čo vedie k zníženiu glukózy v krvi.
Vysvetlenie glykemicky závislého pôsobenia inkretínu poskytuje jeho molekulárny mechanizmus pôsobenia:
- väzba GLP-1 na receptory adenylátcyklázy;
- intracelulárna akumulácia cAMP;
- stimulácia sekrécie inzulínu, avšak závislá od existencie dostatočnej koncentrácie intracelulárneho vápnika.
To sa deje za podmienok vysokej hladiny cukru v krvi, kedy glukóza vstupuje do beta bunky, metabolizuje sa, zvyšuje pomer ATP/ADP, uzatvára kanál K-ATP, udržuje bunkovú membránu v depolarizovanom stave, otvára vápnikový kanál v závislosti na napätia, nasledovaný prítokom vápnika.
Pri normálnych hladinách glukózy v krvi, keď je intracelulárna koncentrácia vápnika veľmi nízka, účinok inkretínu prakticky chýba.
GLP-1 tiež indukuje zvýšenú citlivosť beta buniek na inzulín zvýšením expresie transportéra GLUT-2 a aktivity glukokinázy.
V pankreatickej alfa bunke hormón inhibuje sekréciu glukagónu spôsobom závislým od glykémie mechanizmom účinku podobným mechanizmu pôsobenia beta bunky.
Receptory GLP-1 sú okrem pankreasu prítomné aj v iných orgánoch a systémoch: žalúdok, srdce, pľúca, centrálny a periférny nervový systém, obličky, črevá. To vysvetľuje veľa extrapankreatických účinkov hormónu:
- spomalenie evakuácie žalúdka pomocou GLP-1 vedie k predĺženému pocitu sýtosti a splošteniu postprandiálnych glykemických odchýlok oneskorením absorpcie sacharidov;
- pôsobením na centrálny nervový systém GLP-1 tiež vyvoláva pokles chuti do jedla. Pokiaľ ide o prítomnosť inkretínu v centrálnom nervovom systéme, existujú dve hypotézy: prvou je produkcia GLP-1 v mozgu počas príjmu potravy a druhou je absorpcia z celkového obehu GLP-1 syntetizovaného v L bunkách;
- chudnutie je dôsledkom účinku hormónu na centrálny nervový systém aj na žalúdok;
- v bunkových kultúrach zvyšoval GLP-1 hmotu beta buniek stimuláciou ich proliferácie a neogenézy a znižovaním rýchlosti apoptózy;
- Teoreticky by podávanie inkretínu mohlo viesť k regenerácii hmoty beta buniek u pacientov s diabetom 2. typu, ale tento účinok nebol preukázaný in vivo;
- kardioprotekcia sa týka zlepšenia kinetiky ľavej komory a srdcového výkonu u pacientov po akútnom infarkte myokardu, pričom mechanizmy účinku sú zložité a reprezentované predovšetkým pôsobením na endotel.
Pôsobenie inkretínov má veľmi krátke trvanie, pričom hormóny sa behom niekoľkých minút odbúravajú pomocou DPP-4 (CD26), všadeprítomnej serínovej proteázy, so zvýšenou expresiou v črevných, obličkových, kapilárnych, pečeňových a leukocytových bunkách a sú prítomné v rozpustnej forme, v plazme.
K inaktivácii dochádza v podiele viac ako 50% v črevných kapilárach blízko miesta uvoľňovania GLP-1 a GIP.
INKRETÍN - GLP-1
- stimuluje v závislosti od glukózy v krvi syntézu a vylučovanie inzulínu z beta bunky pankreasu.
- inhibuje v závislosti od glykémie syntézu glukagónu a sekréciu z pankreatickej alfa bunky;
- podporuje citlivosť beta bunky na inzulín;
- oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka;
- znižuje chuť do jedla;
- znižuje telesnú hmotnosť;
- zvyšuje hmotnosť beta buniek v experimentálnych modeloch;
- vykonáva kardioprotekciu.
INKRETÍN - GIP
- stimuluje, v závislosti od glykémie, syntézu a vylučovanie inzulínu z beta bunky pankreasu;
- možné oneskorenie vyprázdňovania žalúdka;
- zvyšuje hmotnosť beta buniek v experimentálnych modeloch.
LIEK NA ZÁKLADE ČINNOSTI TRESTNÉHO
Vďaka svojim biologickým účinkom predstavujú inkretíny a najmä GLP-1 atraktívne riešenie pre farmakologickú liečbu cukrovky 2. typu.
Veľmi krátky polčas umožňuje ich použitie ako také iba vo forme kontinuálnej infúzie.
Existujú dve možnosti využitia potenciálu inkretínov pri liečbe cukrovky 2. typu:
- podávanie peptidov s vlastnosťami podobnými GLP-1, ale rezistentné voči degradácii DPP-4 (dráha agonistu receptora GLP-1 alebo inkretínové mimetiká);
- použitie prípravkov, ktoré inhibujú účinok DPP-4, zvyšuje koncentráciu endogénneho GLP-1 a GIP (trieda inhibítorov DPP-4).
AGONISTI GLP-1 RECEPTORA
Existuje niekoľko molekúl patriacich do tejto rodiny:
- exenatid (Byetta);
- liraglutid (Victoza);
- albiglutidul;
- taspoglutid;
- exenatid LAR (Bydureon).
Len exenatid a liraglutid sa predáva v Rumunsku.
INHIBÍTORI DPP-4
DPP-4 je serínová proteáza (dipeptidáza), ktorá existuje v dvoch formách: jedna viazaná na membrány a druhá rozpustná.
Inhibítory DPP-4 typicky zvyšujú hladiny GLP-1 (fyziologický rast) približne dvojnásobne, na rozdiel od agonistov receptora GLP-1, ktoré dosahujú oveľa vyššie koncentrácie hormónov (farmakologické koncentrácie).
Molekúl patriacich do tejto rodiny je veľa:
- sitagliptín (Januvia);
- vildagliptín;
- saxagliptín (Onglyza);
- alogliptín;
- linagliptín;
- dutogliptina.
V Rumunsku sú registrované iba sitagliptín a saxagliptín.
Zdroj: Rumunské pojednanie o metabolických chorobách - Viorel Serban