Intolerancia laktózy a malabsorpcia fruktózy ako možné príčiny opakujúcich sa bolesti brucha
Diplomová práca Intolerancia laktózy a malabsorpcia fruktózy ako možné príčiny opakujúcich sa bolestí brucha u detí a dospievajúcich, predložená Min Xu na získanie akademického titulu doktor medicíny (Dr. med. Univ.) Na Lekárskej univerzite v Grazi, vykonávaná na klinickom oddelení pre deti a dospievajúcich Medicína pre dospievajúcich v štátnej nemocnici v Leobene pod vedením primára Univ. Prof. Dr. Reinhold Kerbl Graz, 7. mája 2015
Čestné vyhlásenie Čestne vyhlasujem, že som toto dielo napísal nezávisle a bez vonkajšej pomoci, že som nepoužil iné zdroje ako tie, ktoré som uviedol, a že použité pasáže som označil doslovne alebo s ohľadom na obsah ako taký. Graz, 7. mája 2015 Min Xu eh i
Predhovor Aby nebolo čítanie narušené neustálym spomínaním oboch pohlaví, bola vynechaná rodovo špecifická formulácia. Použila sa iba mužská forma. Čitateľ by mal byť v tejto chvíli informovaný, že obsah sa prirodzene vždy týka oboch pohlaví. ii
Poďakovanie Na tomto mieste by som chcel poďakovať môjmu vedúcemu prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Kerbl, ktorého vždy rýchla pomoc, trpezlivosť a podpora mi umožnili pracovať na tejto téme a dokončiť túto prácu! Ďakujem tiež mojej druhej vedúcej, pani Dr. Judmaierovej za priateľské rady a sesterskému tímu a pani Gärtnerovej za čas a pomoc. Moje najväčšie poďakovanie však patrí priateľovi a životnému partnerovi Jakobovi Figovi. Ďakujem vám za vašu neotrasiteľnú vieru vo mňa a za vašu aktívnu podporu pri realizácii mojej práce! Chcel by som tiež využiť príležitosť a poďakovať svojim rodičom za nekonečnú trpezlivosť a finančnú podporu, ktorí vždy potvrdili moju prácu a umožnili toto štúdium na prvom mieste! Ďakujem pani Dr. Gordane Djiuric, bez ktorej by som sa tak ďaleko nedostala, za jej neúnavnú podporu vo všetkých mojich štatistických obavách a pani Sieglinde Hirschmann za to, že stála po mojom boku so všetkými mojimi gramatickými otázkami. Špeciálne poďakovanie patrí aj mojim priateľom, ktorí mi vždy verili! iii
Obsah Poďakovanie. iii zhrnutie. iv abstrakt. v Obsah. vi Slovník a skratky. xi Zoznam obrázkov. xii Zoznam tabuliek. xiii 1 Úvod. 14 2 Teoretické základy. 15 2.1 Chronicky sa opakujúce bolesti brucha. 16 2.1.1 Definícia. 16 2.1.2 Epidemiológia. 16 2.1.3 Rozdiel medzi pohlaviami. 17 2.1.4 Organické bolesti brucha. 17 2.1.5 Vzťah medzi opakujúcimi sa bolesťami brucha a intoleranciou sacharidov. 18 2.1.5.1.1 Potravinové alergie. 19 2.1.5.2 Patofyziológia funkčných gastrointestinálnych chorôb. 19 2.1.5.3 Patofyziológia a príznaky intolerancie sacharidov. 2.1.5.4 Vodíkový dychový test na objasnenie opakujúcich sa bolestí brucha. 2.1.5.5 Laktóza. 2.1.5.5.1 Spotreba vápnika v závislosti od primárnej intolerancie laktózy. 21 2.1.5.6 Fruktóza. 21 2.1.5.7 Diéta FODMAP. 22 2.2 Neznášanlivosť laktózy. 23 2.2.1 Úvod. 23 2.2.2 Disacharid laktóza. 23 2.2.3 Terminológia. 24 2.2.4 Klasifikácia a etiológia. 25 2.2.4.1 Primárna hypolaktázia dospelých. 25 2.2.4.2 Vrodená intolerancia laktózy. 26 2.2.4.3 Vývojová intolerancia laktózy. 26 2.2.4.4 Sekundárna intolerancia laktózy. 27 vi
2.3.9 Veková závislosť malabsorpcie fruktózy. 60 2.3.9.1 Patofyziologické princípy. 60 2.3.9.2 Prevalencia u detí. 60 2.3.9.3 Hnačka u dojčiat a batoliat. 60 2.3.9.3.1 Definícia. 60 2.3.9.3.2 Spojenie s ovocnými džúsmi. 61 3 štúdia. 62 3.1 Cieľ štúdie. 63 3.2 Pacienti a metódy. 63 3.2.1 Pacienti. 63 3.2.2 Metódy a protokol štúdie. 64 3.2.2.1 Dychová skúška vodíkom. 64 3.2.2.2 Dotazníkový prieskum. 65 3.2.3 Štatistické hodnotenie. 66 3.3 Výsledky. 67 3.3.1 Spätné vyhodnotenie údajov. 67 3.3.1.1 Chronicky sa opakujúce bolesti brucha. 67 3.3.1.2 Ostatné objasnenia. 67 3.3.1.3 Príznaky. 68 3.3.1.4 Vek nástupu. 69 3.3.1.5 Dychová skúška na fruktózu a laktózu. 70 3.3.1.5.1 Laktóza. 70 3.3.1.5.2 Fruktóza. 70 3.3.1.5.3 Príznaky počas dychovej skúšky na laktózu. 71 3.3.1.5.4 Príznaky počas dychovej skúšky na fruktózu. 72 3.3.1.6 Dotazníkový prieskum. 73 3.3.1.6.1 Laktóza. 73 3.3.1.6.2 Fruktóza. 74 3.3.1.6.3 Príznaky. 74 3.3.1.6.4 Zlepšenie v závislosti na dodržiavaní diéty. 76 3.3.1.6.5 Ťažkosti pri implementácii a dôvody ukončenia. 77 4 Diskusia. 78 4.1 Chronické opakujúce sa bolesti brucha. 79 4,2 Laktóza. 79 4,3 Fruktóza. 4.3.1 Výsledok skúšky vzhľadom na telesnú hmotnosť a dávkovanie. 81 4.3.2 Príznaky týkajúce sa telesnej hmotnosti a dávkovania. 82 4.4 Vyhodnotenie stravy. 84 ix
4.4.1 Laktóza. 84 4.4.2 Fruktóza. 85 4.5 Obmedzenia štúdie. 86 4.6 Záver. 87 5 Bibliografia. 88 x
Slovník a skratky GLUT transportér glukózy g/kg gramu na kilogram telesnej hmotnosti HFCS kukuričný sirup s vysokým obsahom fruktózy, fruktózovo-glukózový sirup H 2 mrna vodíkový posol ribonukleová kyselina SGLT1 sodík/glukózový kotransportér 1 FODMAP Fermentovateľné oligo-, di- a monosacharidy a polyoly xi
Zoznam tabuliek TABUĽKA 1 VYŠETRENIA PRE CHRONICKÉ OPAKOVANÉ BOLESTI. TABUĽKA 2 FENOTYPY PERZISTENCIE LAKTÁZY A NEDOSTATOČNOSŤ LAKTázy. 25 TABUĽKA 3 CELOSVETOVÉ ZNÁME POLYMORFISMY, KTORÉ SÚ SPOJENÉ S LAKTÁZOU - NEPERZISTENTNOSŤOU. 33 TABUĽKA 4 PREDCHÁDZAJÚCE ZNÁME RIZIKOVO PODPORUJÚCE A INHIBITÍVNE FAKTORY ABSORPCIE FRUKTÓZY. ZDROJ: DOM STRÁŽCOV A, STEIN JM. VÝŽIVOVÉ FAKTORY A VÝŽIVOVÁ LIEČBA NA DRÁŽDIVÝ SYNDRÓM ČAŠICE - ČO TO HODNOTÍ. Z GASTROENTEROL. 2008 MAR; 46 (3): 279 91. 53 TABUĽKA 5 DIFERENCIÁLNA DIAGNÓZA PRE PRIJATIE Brušnej bolesti v kojeneckom veku; ZDROJ: POWELL CVE, JENKINS HR. TODDLER DIARRHEA: JE TO UŽITOČNÝ DIAGNOSTICKÝ ŠTÍTOK? ARCH DIS DIEŤA. 2012 JAN; 97 (1): 84 6. 61 TABUĽKA 6 PRÍZNAKY POČAS SKÚŠKY DÝCHANIA LAKTÓZOU. 72 TABUĽKA 7 PRÍZNAKY POČAS SKÚŠKY DÝCHANIA LAKTÓZOU. 73 TABUĽKA 8 SUBJEKTÍVNA HODNOTA DIÉTY SO ZRETEĽOM NA VEK, HMOTNOSŤ, PRÍZNAKY POČAS SKÚŠKY, DÁVKOVANIA A EXPIRÁCIE VODÍKA. 83 xiii
2 Teoretické základy 15
2.1.5.7 Diéta FODMAP Na základe nových poznatkov o etiológii chronických funkčných bolestí brucha bola v posledných rokoch vyvinutá nová nutričná terapia. Týka sa to patofyziologického pozadia syndrómu dráždivého čreva, pri ktorom je hyperreaktivita enterického nervového systému na preťahovanie stimulov. Dočasným vylúčením všetkých sacharidov s krátkym reťazcom by sa malo dosiahnuť zníženie tvorby črevných plynov, a tým aj stimuly naťahovania. FODMAP znamená Fermentovateľné oligo-, Di- a monosacharidy a polyoly. Táto diéta znižuje spotrebu všetkých sacharidov, ktoré môžu byť fermentované črevnými baktériami. Dodržiavaním tohto výživového plánu sa dosiahlo trvalé zlepšenie ich symptómov u väčšiny testovaných osôb. (24,39,60) 22
Väčšina z týchto výrazov sa týka primárnej hypolaktázie dospelých alebo je známa aj ako primárna intolerancia laktózy alebo perzistencia laktázy. V angličtine to zodpovedá výrazom hypolaktázia dospelého typu a non-persistencia laktázy. (69,78) V tejto štúdii sa intolerancia laktózy vzťahuje na klinicky manifestný nedostatok laktázy a malabsorpcia laktózy na deficit príjmu bez ohľadu na príznaky počas testu. Pojmy nepretrvávanie laktázy, primárna hypolaktázia dospelých a primárna intolerancia laktózy sa používajú ako vzájomné synonymá a deficienciou laktázy sa rozumie deficit enzýmu stanovený pri biopsii. 2.2.4 Klasifikácia a etiológia 2.2.4.1 Primárna hypolaktázia dospelých Najbežnejšou formou intolerancie laktózy, ktorá predstavuje u ľudí pôvodný fenotyp, je primárna hypolaktázia dospelých. Podľa odhadov má asi 65 percent ľudí na celom svete genetické predispozície na pomalý pokles aktivity laktázy v detstve a dospievaní. (79) Kvôli recesívnej dedičnosti intolerancie laktózy existujú dva fenotypy perzistencie laktázy a jeden fenotyp perzistencie laktázy. Tabuľka 2 Fenotypy perzistencie laktázy a neperzistencie laktázy. 25
Obrázok 2 Štruktúra a biosyntéza laktázovej florizínhydrolázy (65) 2.2.5.2.5 Regulácia syntézy LPH Podľa súčasného stavu vedomostí regulácia expresie laktázy prebieha na transkripčnej úrovni. (86,92) Podľa najnovších poznatkov je rýchlosť transkripcie riadená cis prvkami, ktoré sa nachádzajú v promótorovej oblasti génu LCT. Predchádzajúce štúdie dokázali identifikovať tri väzbové miesta pre transkripčné faktory (Ce2a, CE2c, GATA), ktoré sú zachované u všetkých doteraz skúmaných druhov cicavcov. (65) 30
Obrázok 3 Proximálna oblasť promótora laktázy. Prvky cis sú označené a popísané. Príslušné transkripčné faktory sú uvedené v zátvorkách. Dodnes nemožno úplne vylúčiť zapojené posttranskripčné mechanizmy (86,92). Správy o rozdieloch medzi koncentráciou mrna a rýchlosťou syntézy proteínov alebo aktivity laktázy naznačujú multifaktoriálnu kontrolu. (97,106) 2.2.5.2.6 Vplyv stravy na transkripciu U potkanov nastáva krátke zvýšenie syntézy LPH tri hodiny po užití potravy bohatej na sacharózu v dôsledku regulačného zvýšenia transkripcie mrna (86). U predčasne narodených potkanov je možné skoré zvýšenie aktivity laktázy vyvolať pridaním laktózy do potravy. Aktivita sa však opäť prispôsobí normálnemu vývoju až do 50. týždňa života. (107) Nie sú dôkazy o vplyve konzumácie mlieka na aktivitu laktázy alebo na vek nástupu fenotypu u ľudí (62 108 110). 31
2.2.6.4 Geneticky podmienená down-regulácia syntézy LPH Down-regulácia transkripcie recesívnej alely C-13910 vedie k pretrvávaniu aktivity laktázy u heterozygotných jedincov. Trimodálna distribúcia aktivity laktázy je výsledkom vyššej rýchlosti transkripcie u homozygotov s dvoma alelami T-13190. (114,124) Koncentrácia proteínu spočiatku klesá v proximálnom dvanástniku a distálnom ileu. (97) U dospelých ľudí s nízkou aktivitou laktázy sa preukázala veľká variabilita výskytu proteínov a aktivity laktázy v jednotlivých enterocytoch. Znížená aktivita laktázy v prípade neperzistencie laktázy je spôsobená znížením enterocytov s LPH, s mozaikovou distribúciou enterocytov s aktívnymi proteínmi pozdĺž vilu. (125) Obrázok 5 vľavo: Trimodálna distribúcia aktivity laktázy v troch genotypoch. (126) Obrázok 6 vpravo: Distribúcia laktázy po villeus. (125) 34
Obrázok 7 Globálna prevalencia intolerancie laktózy. Vyššie sú uvedené údaje, ktoré sa doteraz zhromaždili testom tolerancie laktózy, dychovým testom na vodík a stanovením bioptickej laktázy. Spodná grafika ukazuje prevalenciu polymorfizmu C/T-19130. (128) 2.2.7.2 Vek nástupu a prevalencia u detí U detí do troch rokov európskeho, afrického alebo ázijského pôvodu sa zistilo iba niekoľko prípadov s nízkou aktivitou laktázy v Popísaná biopsia. (44,45 109 129 133) Výnimkou sú krajiny v juhovýchodnej Ázii, v ktorých sa už u jednoročných detí zistili prípady nízkej aktivity laktázy. (110) Porovnaním aktivity laktázy v biopsii a genotypu bolo možné preukázať, že geneticky predurčená intolerancia laktózy sa vyskytuje u Afričanov okolo 3. roku života a že aktivita laktázy poklesla u väčšiny detí do 9 rokov. Pre severoeurópanov je naopak doba dolnej regulácie 4 až 12 rokov. Priemer je 36
U homozygotných európskych osôb sa po vylúčení sekundárnych príčin zistila 90% - 100% zhoda polymorfizmu C/T-13190 s výsledkami dychovej skúšky H2. (73,78,127) 2.2.8.3.1 Odporúčanie v pediatrii Genetickým testom sa tiež dosahuje stopercentná špecifickosť a citlivosť pri predpovedaní skutočnej aktivity laktázy od 12 rokov u európskych detí. Pred tým je informačná hodnota nízka a ako možné pozadie pre príznaky je možné vylúčiť iba primárnu hypolaktáziu dospelých. (44) V prípade pozitívnych dychových testov napriek homozygotnému genotypu perzistencie laktázy alebo preukázanej intolerancii laktózy pred dosiahnutím veku troch rokov by sa malo vykonať objasnenie sekundárnych príčin alebo CLD. (124) 2.2.8.4 Ďalšie testovacie metódy 2.2.8.4.1 Test tolerancie laktózy Pri teste tolerancie laktózy, podobne ako pri teste na vodíkový dych, sa funkčnosť laktázy kontroluje koncentráciou monosacharidov v krvi po podaní roztoku laktózy. Nárast o