Kearns-Sayreho syndróm

Kearns-Sayreov syndróm je a zriedkavá mitochondriálna cytopatia s multisystémovými dôsledkami. Klinicky ide o neurodegeneratívne ochorenie, ktoré ovplyvňuje svalový systém, centrálny nervový systém, kardiovaskulárny systém a endokrinný systém. (1)

kearns-sayreho

Kearns-Sayreov syndróm je v skutočnosti neuromuskulárne ochorenie charakterizované progresívnou paralýzou určitých svalových skupín, ktoré je zahrnuté do veľkej rodiny mitochondriálnych encefalomyopatií. Posledne menované sú choroby, pri ktorých sa vyskytujú genetické mutácie v mitochondriách (intracelulárny orgán zodpovedný za produkciu energie), ktoré spôsobujú zmeny vo fungovaní mozgu a svalov (odtiaľ pochádza aj názov encefalomyopatia). (1, 2)

Kearns Sayrov syndróm je tiež známy ako vonkajšia chronická progresívna oftalmoplegia a myopatia, mitochondriálna cytopatia, okulokraniosomatický syndróm, oftalmoplegia plus syndróm a triáda oftalmoplegie, degenerácia pigmentu sietnice a kardiomyopatia. (1)

etiopatogenéza

Malformácie spojené s Kearns Sayrovým syndrómom sú spôsobené deléciou veľkých častí Mitochondriálna DNA čo vedie k strate génov podieľajúcich sa na oxidačnej fosforylácii. Delécie sú svojou povahou heteroplazmatické (napríklad jedna bunka môže mať deletované aj normálne molekuly molekúl DNA). (1)

vypustenia najčastejšie sa vyskytujú spontánne, buď na úrovni zárodočných buniek, alebo počas embryogenézy. Riziko prenosu matkou sa odhadovalo na 1:24. Vzhľadom na polycistronickú povahu transkripcie mitochondriálnej DNA (všetky gény kódované v ťažkých a ľahkých reťazcoch sú transkribované ako dva prekurzorové reťazce RNA, ktoré sa následne štiepia na samostatné reťazce RNA), môže každá delécia v mitochondriálnom genóme ovplyvniť transkripciu alebo transláciu génov. ktorých sa výmaz v prvej etape nedotkol. (3)


Výsledný klinický fenotyp nie je určený ani veľkosťou, ani lokalizáciou delécie. Štúdie ukazujú, že fenotyp možno korelovať s relatívnymi hladinami deletovanej alebo mutantnej mitochondriálnej DNA. Namiesto toho, čím viac príznakov sa prejaví, tým väčší je podiel abnormálnej DNA. Najväčšie množstvo sa nachádza v priečne pruhovanom svalovom vlákne (približne 60%). (1)

Klinický obraz

Nástup choroby VYSKYTUJE pred dosiahnutím veku 20 rokov. Najčastejšie je prvým znakom hypotrofia postavy sprevádzaná ptózou očných viečok, ktorá sa začína v ranom detstve. Následne sú postihnuté očné svaly až do ochrnutia (oftalmoplegia s nemožnosťou vykonávania očných pohybov). V priebehu času sa svalová slabosť postupne rozširuje na tvár, hltan, krk, pás lopatky. Nakoniec sú svaly horných a dolných končatín postihnuté poruchami chôdze a koordinácie. (3)

Poruchy videnia vznikajú v dôsledku retinitis pigmentosa (abnormálna akumulácia pigmentu v sietnici vedúca k jej degenerácii). Lézie sa môžu rozšíriť až do optického nervu s optickou atrofiou. Z klinického hľadiska majú pacienti hemeralopiu, nystagmus, zníženú zrakovú ostrosť až slepotu. Poruchy videnia sa vyskytujú s frekvenciou 40%. (3)


Okrem chorôb svalov a očí ochorenie srdca, v prvom rade sú to poruchy riadenia vozidla. Pacienti majú najbežnejší atrioventrikulárny blok, ktorého závažnosť sa líši od pacienta k pacientovi. Z klinického hľadiska sa zhoršuje vo forme synkopy, nízkej tolerancie záťaže a bradykardie. (4)


Okrem vyššie opísanej triády existuje niekoľko stavov, ktoré možno zahrnúť do klinického obrazu pacientov s Kearns-Sayrovým syndrómom:

  • neuropsychiatrické poruchy - neurosenzorická strata sluchu až hluchota; oneskorenie psychomotorického vývoja; periférna neuropatia;
  • endokrinné poruchy - cukrovka typu I, hypoparatyreóza. (3)

Anamnéza pacienta pozostáva z nasledujúcich príznakov/poplatkov:

  • svalová slabosť - postupné spomaľovanie pohybov očí a ptóza očných viečok; dysfágia; nízka tolerancia voči fyzickej námahe;
  • poruchy centrálneho nervového systému - ataxia; demencia, neurologické ohniská; hluchota;
  • poškodenie srdca - opakované epizódy synkopy; búšenie srdca;
  • endokrinologické poruchy - cukrovka; menštruačné poruchy; oneskorená puberta; hypotrofia postavy; kŕče v súvislosti s hypokalciémiou. (4)

Diagnostické

Klinická diagnóza pri Kearns Sayrovom syndróme zahrnuje mod povinné nasledujúce triáda:

  • nástup príznakov sa vyskytuje pred 20. rokom života;
  • pigmentová retinopatia - vyšetrenie fundusu odhalí atypický aspekt retinopatie typu „soľ a korenie“; zorné pole je normálne;
  • progresívna vonkajšia oftalmoplegia. (5)

K tejto triáde sa pridá najmenej jeden z nasledujúcich prvkov:

  • porucha vedenia vozidla;
    koncentrácia proteínov v mozgovomiechovom moku vyššia ako 100 mg/dl;
    cerebelárna ataxia. (5, 6)

Klinická diagnóza je potvrdená svalová biopsia ktorý predstavuje tieto špecifické zmeny histopatologického vyšetrenia:

  • trichrómové zafarbenie - nepravidelné červené svalové vlákna;
  • farbenie sukcinátdehydrogenázou - hyperaktívne svalové vlákna;
  • farbenie na cytochróm c oxidázu je negatívne. (6)

Okrem svalovej biopsie prísť testy molekulárnej genetiky, zamerané na identifikáciu mutácií mitochondriálnej DNA. Genetická analýza je predstavovaná analýzou delécií pomocou genomického sekvenovania. Výhodnou metódou je Southern Blot. Približne 90% pacientov má zvýšené množstvo delécií mitochondriálnej DNA, ktoré je možné vyšetriť v leukocytoch. V prítomnosti heteroplazmy sa budú vyšetrovať svalové vlákna, aby sa zistili delécie. (6)

Na vykonanie posúdenia malformácie sa odporúča nasledujúci súbor vyšetrovaní:

Laboratórne vyšetrenia:

  • súhrnné vyšetrenie moču (meranie pH moču, identifikácia proteinúrie, glukozúrie);
  • biochémia - dávka kreatínkinázy (ktorá sa môže mierne zvýšiť);
  • dávka laktátu, pyruvátu (môže mať vysoké hladiny v krvi);
  • vyšetrenie mozgovomiechového moku (meranie proteinúrie);
  • bazálne a dynamické hormonálne testy (funkcia štítnej žľazy, gonadotropná os, funkcia nadobličiek).

Zobrazovacie vyšetrovania

  • cerebrálna magnetická rezonancia - lézie bielej hmoty v talame, bazálnych gangliách, mozgovom kmeni; môže sa zistiť cerebrálna alebo cerebelárna atrofia.

  • elektrokardiogram - identifikácia porúch vedenia vozidla;
  • echokardiografia - na zistenie možnej kardiomyopatie;
  • elektroretinografia - na vyhodnotenie degenerácie sietnice;
  • audiometria - vyšetrovanie straty sluchu;
  • elektroencefalogram;
  • elektromyografia - na vyšetrenie vedenia nervového impulzu cez svalové vlákno; cesta je špecifická pre myopatiu, ale neuropatia môže existovať súčasne.

Všetky tieto vyšetrenia by sa mali vykonať po neurologických, kardiologických, oftalmologických a endokrinologických konzultáciách. (3)

Odlišná diagnóza

Najskôr treba vylúčiť ďalšie tri delečné mitochondriálne syndrómy, s ktorými má Kearns Sayreho syndróm spoločné fenotypové znaky, pričom diferenciálna diagnóza sa stanoví na základe histologického aspektu svalovej biopsie a na základe genetických testov.

Pearsonov syndróm (sideroblastická anémia, neutropénia, trombocytopénia, exokrinná nedostatočnosť pankreasu)

  • u osôb, ktoré prežili, sa zvyčajne vyskytla smrť v detskom veku, vyvinul sa klinický obraz Kearns Sayreovho syndrómu;
  • mitochondriálne delécie DNA sú najhojnejšie v krvných bunkách.

Progresívna vonkajšia oftalmoplegia (symetrická progresívna bilaterálna palpebrálna ptóza, oftalmoplegia, orofaryngeálna hypotónia) - benígna forma

  • delécie sú identifikované výlučne na úrovni pruhovaného svalového vlákna.

Leighov syndróm (lézie bazálnych ganglií a mozgového kmeňa s výrazným oneskorením psychomotorického vývoja od detstva)

  • delécie sa nachádzajú iba vo svaloch a mozgu (4 až 6)

Diferenciálna diagnostika sa tiež robí pomocou:

  • ataxia pri genetických syndrómoch (SCA1-SCA40, DRPLA, ADCADN, hypomyelinizujúca leukoencefalopatia);
  • dedičná neurosenzorická strata sluchu;
  • retinopathy pigmentosa;
  • Usherov syndróm typu I, typu II;
  • myasthenia gravis;
  • myotonická dystrofia typu I;
  • MELAS syndróm;
  • okulofaryngeálna myopatia;
  • myopatia spôsobená mutáciami MYH2;
  • optická atrofia typu I;
  • mitochondriálna neurogastrointestinálna encefalopatia. (4-6)

zvládanie

Terapia modifikujúca ochorenie na Kearns Sayrov syndróm nie je v súčasnosti k dispozícii. Liečba zahŕňa multidisciplinárne sledovanie pacientov s cieľom zistiť dekompenzáciu existujúcich malformácií. Pokiaľ ide o génovú terapiu, prebiehajú experimentálne štúdie zamerané na inhibíciu replikácie mutantnej mitochondriálnej DNA.

V strave pacienta by mali byť doplnky s koenzýmom Q10 a kyselinou folínovou.

Na potlačenie klinických príznakov myopatie sa odporúča dlhodobá fyzikálna liečba. (3, 4)

Terapeutické správanie zistených stavov:

každý stav bude mať prospech z osobného špecializovaného terapeutického správania;

  • Ak sa zistí atrioventrikulárny blok, zavedie sa kardiostimulátor, aby sa zabránilo riziku náhlej smrti;
  • personalizovaná blefaroplastika pre ťažkú ​​ptózu očných viečok;
  • kochleárne implantáty alebo načúvacie prístroje na minimalizáciu neurosenzorickej straty sluchu;
  • špecifické hormonálne terapie pre identifikované endokrinopatie;
  • pri orofaryngeálnej hypotónii je možné vykonať rôzne chirurgické zákroky na zmiernenie dysfágie a vo veľmi závažných prípadoch možno použiť aj gastrostómiu. (5, 6)

Pravidelné monitorovanie musí obsahovať povinné údaje:

  • elektrokardiogram a echokardiogram každých 6-12 mesiacov na sledovanie funkcie srdcového vedenia a ventrikulárnej ejekčnej frakcie;
  • ročná audiometria a endokrinologické hodnotenie.

Ako mitochondriálna cytopatia existuje absolútna kontraindikácia nasledujúcich liekov:

  • lieky, ktoré môžu ovplyvňovať mitochondrie - chlorofenikol, aminoglykozidy, lenzolid, kyselina valproová, nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy
  • dichlóracetát sa môže zhoršiť alebo spôsobiť periférnu neuropatiu. (5)

Genetické poradenstvo

Rovnako ako u iných mitochondriálnych cytopatií, existuje vysoké riziko narušenia následného tehotenstva. Riziko sa odhaduje na 1 z 24 pôrodov. Genetické poradenstvo sa preto odporúča práve preto, aby boli postihnuté ženy, ktoré chcú otehotnieť, informované o existujúcich možnostiach. (3)

Riziká členov rodiny postihnutého pacienta ako nositeľa delécie mitochondriálnej DNA:

Rodičia

  • otec - nemá riziko, že bude nositeľom mitochondriálnej mutácie DNA;
  • matka - zvyčajne nedotknutá a vo svojich tkanivách nemá mutantnú mitochondriálnu DNA;
  • mitochondriálne delécie DNA sa vyskytujú de novo najčastejšie počas embryogenézy.
Bratia
  • riziko je veľmi nízke;
  • ak sú postihnuté matka a jedno dieťa, riziko postihnutia ďalších detí je veľmi nízke.
Dieťa
  • postihnuté ženy majú relatívne nízke riziko prenosu na deti;
  • muži nie sú ohrození. (5)