Kombinované perorálne kontraceptíva etinylestradiol a drospirenón; Časopis Galenus

Abstrakt:
COC je kombinovaná perorálna antikoncepcia s etinylestradiolom a progestogénom drospirenónom. Antikoncepčný účinok COC je založený na interakcii rôznych faktorov, z ktorých najdôležitejšie sú inhibícia ovulácie a zmeny endometria.

časopis

Kombinovaná perorálna antikoncepcia (COC) môže obsahovať etinylestradiol a progestogén drospirenón v množstve 0,03 mg/3 mg. V terapeutických dávkach má drospirenón slabé antiandrogénne a antimineralokortikoidné vlastnosti. Nemá estrogénnu, glukokortikoidnú a antiglukokortikoidnú aktivitu, čo dáva drospirenónu farmakologický profil veľmi podobný prírodnému hormónu progesterónu.
Z klinických štúdií existujú náznaky, že slabé antimineralokortikoidné vlastnosti COC 0,03 mg/3 mg spôsobujú slabý antimineralokortikoidný účinok.
Pri použití vyššej dávky COC (50 µg etinylestradiolu) sa riziko rakoviny endometria a vaječníkov znižuje. Ak to platí pre nízke dávky COC, zostáva to potvrdiť.

drospirenón

Absorpcia
Perorálne podaný drospirenón sa absorbuje rýchlejšie a takmer úplne. Maximálne koncentrácie účinnej látky v sére, takmer 38 ng/ml, sa dosiahnu takmer za 1-2 hodiny po jednorazovom podaní. Biologická dostupnosť je 76 a 85%. Súbežné požitie potravy nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť drospirenónu.

distribúcia
Po perorálnom podaní plazmatické koncentrácie drospirenónu klesajú s terminálnym polčasom 31 hodín. Drospirenón sa viaže na sérový albumín a nie na SHBG (globulín viažuci pohlavné hormóny) alebo CBG (globulín viažuci kortizol). Iba 3 - 5% z celkovej plazmatickej koncentrácie účinnej látky tvoria voľné steroidy. Zvýšenie SHBG vyvolané etinylestradiolom nemá vplyv na väzbu drospirenónu na plazmatické bielkoviny. Zjavný zdanlivý distribučný objem drospirenónu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

metabolizmus
Po perorálnom podaní sa drospirenón extenzívne metabolizuje. V plazme sú hlavnými metabolitmi:

  • Kyslá forma drospirenónu, ktorá sa získa otvorením laktónového kruhu a
  • 4,5-dihydro-drospirenón-3-sulfát. Oba metabolity sa tvoria bez zapojenia systému P450.

Drospirenón je menej metabolizovaný cytochrómom P450 3A4. In vitro preukázala schopnosť inhibovať tento enzým, cytochróm P450 1A1, cytochróm P450 2C9 a cytochróm P450 2C19.

výtok
Rýchlosť sérového metabolického klírensu drospirenónu je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenón sa vylučuje iba v minimálnych množstvách v nezmenenej forme. Metabolity drospirenónu sa vylučujú stolicou a močom s pomerom vylučovania približne 1,2 až 1,4. Polčas eliminácie metabolitov v moči a stolici je približne 40 hodín.

Podmienky v rovnovážnom stave
Počas liečebného cyklu sa maximálne plazmatické koncentrácie drospirenónu v rovnovážnom stave dosahujú približne 70 ng/ml po približne 8 dňoch liečby. Plazmatické koncentrácie drospirenónu sa kumulovali faktorom približne 3, ako dôsledok pomeru terminálneho polčasu k dávkovaciemu intervalu.

Špeciálne skupiny pacientov

Účinok zlyhania obličiek
U žien s miernym poškodením obličiek (klírens kreatinínu, Clcr, 50-80 ml/min.) Boli plazmatické koncentrácie ustáleného stavu porovnateľné s plazmatickými koncentráciami drospirenónu u žien s normálnou funkciou obličiek. Plazmatické koncentrácie drospirenónu boli v priemere o 37% vyššie u žien so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (Clcr 30-50 ml/min.) V porovnaní so ženami s normálnou funkciou obličiek. Liečba drospirenónom bola tiež dobre tolerovaná ženami s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Liečba drospirenónom nepreukázala klinicky významný účinok na draslík.

Účinok zlyhania pečene
V štúdii s jednorazovou dávkou bol orálny klírens (Cl/F) znížený o približne 50% u dobrovoľníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s dobrovoľníkmi s normálnou funkciou pečene. Pokles klírensu drospirenónu pozorovaný u dobrovoľníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nespôsobuje zjavný rozdiel v plazmatických koncentráciách draslíka. Ani za prítomnosti cukrovky a súbežnej liečby spironolaktónom (dva faktory, ktoré môžu predisponovať pacienta k hyperkaliémii) sa nepozorovalo žiadne zvýšenie plazmatických koncentrácií draslíka nad hornú hranicu normálu.
Možno vyvodiť záver, že drospirenón je dobre tolerovaný pacientmi so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B).

Etnické skupiny
Medzi japonskými a kaukazskými ženami sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike drospirenónu alebo etinylestradiolu.

etinylestradiol

Absorpcia
Perorálne podaný etinylestradiol sa rýchlo a úplne vstrebáva.
Po podaní 30 µg sa maximálna plazmatická koncentrácia 100 pg/ml dosiahne 1-2 hodiny po požití. Etinylestradiol trpí rozsiahlym účinkom pri prvom prechode, ktorý vykazuje veľké interindividuálne rozdiely. Absolútna biologická dostupnosť je približne 45%.

distribúcia
Zdanlivý distribučný objem etinylestradiolu je 5 l/kg a väzba na plazmatické bielkoviny je približne 98%. Etinylestradiol indukuje pečeňovú syntézu GHS. Počas liečby 30 ug etinylestradiolu klesá plazmatická koncentrácia GHS zo 70 na asi 350 nmol/l.
Etinylestradiol prechádza v malom množstve do materského mlieka (0,02% dávky).

metabolizmus
Etinylestradiol je úplne metabolizovaný (plazmatický metabolický klírens 5 ml/min/kg).

výtok
Etinylestradiol sa nevylučuje vo významnom množstve nezmenený. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú v pomere moču a žlče 4: 6. Plazmatický polčas vylučovania metabolitov je približne jeden deň.

Podmienky v rovnovážnom stave
Podmienky v rovnovážnom stave sa dosiahnu počas druhej polovice liečebného cyklu a plazmatické koncentrácie etinylestradiolu sa akumulujú faktorom približne 1,4 až 2,1.

Spôsob podávania
Tablety sa majú užívať každý deň, približne v rovnakom čase, v prípade potreby zapiť trochou tekutiny v poradí uvedenom na blistri. Užívajte jednu tabletu denne, 21 dní po sebe. Každý z nasledujúcich blistrov začne po 7-dňovej prestávke. Spravidla sa v tomto období objavuje prerušované krvácanie (menštruačné krvácanie). Zvyčajne to začína 2. alebo 3. deň po užití poslednej tablety a môže byť prítomné až do podania prvej tablety v nasledujúcom blistri.

Terapeutický prístup v prípade vynechania perorálnych kontraceptív
Nasledujúce návrhy sa týkajú iba vynechaných aktívnych tabliet (riadky 1-3 na blistri).

  • Ak od podania tablety uplynulo menej ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana sa nezníži. Žena má užiť tabletu hneď, ako si spomenie, a nasledujúce tablety sa majú užiť vo zvyčajnom čase.
  • Ak od podania tablety uplynulo viac ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana sa môže znížiť. Terapeutický prístup pri vynechaní tabliet môže byť založený na nasledujúcich dvoch základných pravidlách:

1. Podávanie filmom obalenej tablety by sa nikdy nemalo prerušiť na viac ako 7 po sebe nasledujúcich dní;
2. Na dosiahnutie adekvátneho potlačenia osi hypotalamus-hypofýza-vaječník je potrebných 7 dní nepretržitého podávania tabliet.

V súlade s týmito odporúčaniami sa v každodennej praxi odporúčajú nasledujúce opatrenia:

Užívateľka by mala užiť poslednú vynechanú filmom obalenú tabletu hneď, ako si spomenie, aj keď to znamená užiť dve filmom obalené tablety súčasne. Následne bude podávanie filmom obalených tabliet pokračovať vo zvyčajnom čase. Počas nasledujúcich 7 dní sa navyše musí používať bariérový spôsob antikoncepcie, napríklad kondóm. Ak došlo k pohlavnému styku za posledných 7 dní, musí sa vziať do úvahy možnosť tehotenstva. Riziko tehotenstva je vyššie, čím viac sa vynechá tabliet, a tým bližšie je pokles k placebovej tablete.

Užívateľ musí užiť poslednú vynechanú filmom obalenú tabletu, aj keď to znamená užiť dve filmom obalené tablety súčasne. Následne bude podávanie filmom obalených tabliet pokračovať vo zvyčajnom čase. Za predpokladu, že žena užila tablety správne počas prvých 7 dní pred prvou vynechanou tabletou, nie je potrebné používať ďalšie antikoncepčné metódy. Ak sa však vynechá viac ako jedna tableta, pacientke sa má odporučiť, aby počas 7 dní používala ďalšie metódy antikoncepcie.

Kombinovaná perorálna antikoncepcia (COC) sa nemá podávať pri výskyte niektorého z nižšie uvedených stavov. Ak sa niektorá z týchto porúch vyskytne prvýkrát pri užívaní kombinovanej perorálnej antikoncepcie, liečba sa má okamžite vysadiť.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas podávania COC 0,03 mg/3 mg

  • Poruchy imunitného systému: zriedkavé - astma.
  • Endokrinné poruchy: časté - menštruačné poruchy, intermenštruačné krvácanie, bolesť prsníkov; zriedka - sekréty prsníka.
  • Poruchy nervového systému: časté - bolesť hlavy, depresívna nálada; menej časté - zmeny libida.
  • Akustické a vestibulárne poruchy: zriedkavo - strata sluchu.
  • Cievne poruchy: časté - migrény; menej časté - hypertenzia, hypotenzia; zriedkavé - tromboembolizmus.
  • Poruchy gastrointestinálneho traktu: časté - nevoľnosť; menej často - zvracanie.
  • Poruchy kože a podkožného tkaniva: menej časté - akné, ekzémy, svrbenie.
  • Poruchy genitálneho traktu a prsníka: časté - leukorea, vaginálna moniliáza; menej časté - vaginitída.
  • Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: menej časté - zadržiavanie tekutín, zmeny telesnej hmotnosti.

1. Chiou C., Trussell J., Reyes E., Knight K., Wallace J., Udani J. a kol., Ekonomická analýza antikoncepcie pre ženy, Contraception 2003, 68: 3-10;
2. Black A., Francoeur D., Rowe T., Collins J., Miller D., Brown T. a kol., Canadian Contraception Consensus, J. Obstet-Gynaecol Can 2004, 26: 219-254;
3. Gallo M. F., Grimes D. A., Schultz K. F., Kožná náplasť a vaginálny krúžok oproti kombinovaným perorálnym kontraceptívam na antikoncepciu (prehľad), Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, číslo 1. Art. Č. CD003552;
4. Kemmeren J., Algra A., Grobbe D., tretia generácia perorálnych kontraceptív a riziko venóznej trombózy: metaanalýza, BMJ 2001, 323: 1-9.

Pomáhať. Univ. Dr. Carolina Negrei,
Resident Internal Medicine Physician, Department of Toxicology,
Farmaceutická fakulta UMF „Carol Davila“ v Bukurešti