Kožná dysbióza - kľúčový faktor pri atopickej dermatitíde
Zmenená kožná mikroflóra - kľúčová úloha pri atopickej dermatitíde?
Prvýkrát zverejnené: 24. apríla 2018
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/Inf.53.1.2018.1607
Abstrakt
Atopická dermatitída je zápalové ochorenie kože, charakterizované obdobiami exacerbácie a remisie, ktoré postihujú 15 - 30% detí a 2 - 10% dospelých. Je známe, že atopická dermatitída je spôsobená abnormálnou kožnou bariérou (fyzikálnou, chemickou a imunologickou). Nové štúdie navyše preukázali, že dôležitou úlohou v patofyziológii atopickej dermatitídy je zmenená kožná mikrobiota. Táto recenzia zdôrazňuje posledné pozorovania týkajúce sa zmien kožného mikrobiómu pri atopickej dermatitíde a možných terapeutických možností pre toto ochorenie.
Zhrnutie
Atopická dermatitída je zápalové ochorenie kože, charakterizované obdobiami exacerbácie a remisie, ktoré postihujú 15 - 30% detí a 2 - 10% dospelých. Je známe, že atopická dermatitída je spôsobená abnormálnou kožnou bariérou (fyzikálnou, chemickou a imunologickou). Nové štúdie navyše ukázali, že kožná dysbióza hrá dôležitú úlohu v patofyziológii atopickej dermatitídy. Tento článok sumarizuje najnovšie informácie o zmenách kožného mikrobiómu pri atopickej dermatitíde a možných terapeutických možnostiach v tejto patológii.
Atopická dermatitída je hlavným problémom verejného zdravia a má značný psychosociálny a finančný dopad. Tento chronický zápalový stav kože sa najčastejšie začína v detstve a prejavuje sa kožnou xerózou a erytematóznymi, vezikulárnymi, intenzívne svrbivými léziami usporiadanými do oblastí výberu, často ohybových (1). Štúdie na celom svete ukazujú, že atopickou dermatitídou trpia približne dva milióny detí so zvýšeným výskytom v rozvinutých krajinách. Je dôležité spájať ho s inými alergickými stavmi, napríklad s astmou alebo alergickou rinitídou (1). .
Etiológia atopickej dermatitídy je multifaktoriálna: genetická náchylnosť, ktorá vedie k defektnej kožnej bariére, abnormalitám vrodeného a získaného imunitného systému, s vývojom zhoršenej odpovede na antigénne podnety (2). Genomické štúdie odhalili existenciu špecifických genetických mutácií podieľajúcich sa na patogenéze atopickej dermatitídy. Mutácia génu umiestneného na chromozóme 1q21, ktorý indukuje stratu funkcie filagrínu, proteínu, ktorý je súčasťou epidermálnej bariéry, bola opísaná ako hlavný predispozičný faktor pri vývoji atopickej dermatitídy (2). Existujú tiež mutácie v génoch zapojených do integrity epidermálnych medzibunkových spojov a v géne SPINK5 (kazalský inhibítor serínovej proteázy typu 5), exprimovaný v povrchovej pokožke a kódujúci inhibítor serínovej proteázy, molekuly zapojené do deskvamácie a zápalu (1) . Strata funkcie filagrínu, zníženie množstva ceramidov, zvýšené hladiny endogénnych proteolytických enzýmov a transepidermálna strata vody vedú k zhoršeniu bariérovej funkcie kože (2) .
Imunologický faktor sa navyše podieľa aj na etiopatogenéze atopickej dermatitídy. Akútna atopická dermatitída je spojená so zvýšenou produkciou cytokínov T helper 2, IL-4 a IL-13 lymfocytov, ktorá stimuluje produkciu IgE a zvyšuje expresiu molekúl k deplécii buniek. endoteliálny (2). Okrem toho dva typy dendritických buniek prezentujúcich antigén, Langerhansove bunky a zápalové epidermálne dendritické bunky, exprimujú na povrchu vysoké titre receptorov Fcε R1 s vysokou afinitou k IgE (2). Keď sa teda alergény viažu na komplex Fcε R1-IgE exprimovaný na povrchu buniek prezentujúcich antigén, sú aktivované s exacerbáciou koordinovanej imunitnej odpovede T lymfocytmi (2) .
V neposlednom rade majú na zhoršení patológie podstatnú úlohu vonkajšie faktory, ako je strava, vystavenie chemickým a infekčným činiteľom (hygienická hypotéza) a používanie antibiotík.
Hypotéza nadmernej hygieny podporuje dôležitosť vystavenia mikroorganizmom čo najrôznejším v ranom detstve, čo by viedlo k vzdelaniu a regulácii imunitného systému (3). Preto sa nedávny výskum zameral na štúdium kožného mikrobiómu, jeho úlohy pri udržiavaní zdravia pokožky, ale aj pri vývoji rôznych dermatologických patológií. Účelom tohto článku je predstaviť úlohu kožného mikrobiómu vo vývoji a vývoji atopickej dermatitídy, ako aj v súčasnosti dostupné spôsoby prevencie alebo liečby tohto ochorenia reguláciou kožnej dysbiózy.
Normálny mikrobióm kože
Kožný mikrobióm, jedinečný pre každú osobu, predstavuje všetky mikroorganizmy existujúce na úrovni kože identifikované genomickými testami. Štúdium ľudského mikrobiómu sa nedávno stalo prístupným pomocou nových molekulárnych techník taxonomickej klasifikácie založených na analýze ribozomálnej 16s RNA (3). .
Hustota kožných mikroorganizmov je rádovo 10 7/cm 2 (3). Kolonizácia kože sa začína okamžite po narodení a následne ovplyvňuje vývoj imunitného systému. Analýza génu pre ribozomálnu RNA 16s odhalila existenciu rozmanitého kožného mikrobiómu, ktorý predstavuje hlavne baktéria patriaca do nasledujúcich skupín: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria a Bacteroidetes (4). Na úrovni rodu bolo najviac mikroorganizmov Propionibacteria (32%), Streptococcus (17%), Staphylococcus (8%), Corynebacterium (4%) a Lactobacillus (3%) (3). Prevažujúcim gramnegatívnym druhom bola Roseomonas sliznica (3). Štúdia uskutočnená v USA v roku 2016 ukázala, že gramnegatívne baktérie sú bežné u zdravých jedincov a majú úlohu brzdiť rast Staphylococcus aureus (S. aureus) (5). Boli opísané aj novšie druhy, napríklad Dietza maris (3) .
Rozmanitosť ich húb na pokožke je tiež veľká. Podobnými molekulárnymi metódami bolo identifikovaných viac ako 150 hubových taxonomických jednotiek, s prevahou rodov Malassezia (s druhmi M. globosa, M. restricta a M. sympodialis), Penicillium a Aspergillus. Malassezia si vyžaduje vývoj lipidov, takže kolonizované oblasti sú bohaté na kožný maz, ako je pokožka hlavy, tvár a krk (3). Štúdia vykonaná v Japonsku na 770 zdravých jedincoch ukázala, že počet druhov Malassezia rastie s vekom (až 16 - 18 rokov u mužov a 10 - 12 rokov u žien) a postupne klesá u oboch pohlaví až do starnutia (6). Bol prítomný aj rod Candida, ale na nízkej úrovni (3) .
Mikrobióm kože sa líši od jedného jedinca k druhému a dokonca aj u toho istého jedinca, časovo aj v závislosti od študovanej anatomickej oblasti. Napríklad v rukách je väčšia rozmanitosť baktérií v porovnaní s hubami, na rozdiel od chodidiel, kde je ich pomer obrátený. Zároveň v závislosti od polohy vidíme: stafylokoky a propionibaktérie v seboroických oblastiach (glabella, vonkajší zvukovod, presternal, dorzálny hrudník), korynebaktérie v spotených oblastiach (axilárne, inguinálne), β -proteobaktérie a Flavobacteriales (predlaktia, oblasť zadku (3) .
Na mikrobióm kože má vplyv aj spôsob narodenia jednotlivca: vaginálne narodené deti sú kolonizované laktobacilmi častejšie, zatiaľ čo deti narodené cisárskym rezom majú stafylokoky (3,4). Štúdia uskutočnená v Japonsku navyše ukázala, že mikrobióm kože novorodenca je mikrobiómom matky veľmi ovplyvnený v dôsledku dlhodobého fyzického kontaktu medzi nimi (6) .
Úlohou epidermy je udržiavať celistvosť kožnej bariéry z fyzikálneho a imunologického hľadiska prostredníctvom nepretržitej obrany proti potenciálne patogénnym organizmom. To je možné pomocou produkcie antimikrobiálnych proteínov keratinocytmi, z ktorých najdôležitejší je β-defenzín 2 a katelicidín, ktoré majú bakteriostatický a baktericídny účinok. Aj keď sú tieto proteíny konštitutívne exprimované, ich produkcia môže byť riadená určitými baktériami patriacimi do kožného mikrobiómu, ako sú S. epidermidis a Propionibacterium spp., Ktoré majú za úlohu získavanie neutrofilov a ničenie patogénov, ako je S. aureus ( 7). Komenzálne kožné baktérie ovplyvňujú imunitný systém stimuláciou T pomocných lymfocytov 1 a inhibíciou T pomocných lymfocytov 2, ktoré sú zodpovedné za alergickú patológiu (8). Ďalej sa ukázalo, že S. epidermidis produkuje lantibiotiká, tiež známe ako baktericídy, s ďalšou ochrannou úlohou pred patogénmi (8) .
Kožný mikrobióm pri atopickej dermatitíde
Štúdia s 50 deťmi v Spojenom kráľovstve navyše zistila, že deti s atopickou dermatitídou vo veku 12 mesiacov mali významné rozdiely v kožnom mikrobióme (zníženie komenzálnych stafylokokov) vo veku dvoch mesiacov v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo naznačuje, že môže poskytnúť ochranu pred ďalším vývojom atopickej dermatitídy (13) .
Potlačenie zápalu kože pri atopickej dermatitíde závisí od inhibície proliferácie pomocného IL-10 T 2, syntetizovanej regulačnými T lymfocytmi a bunkami prezentujúcimi antigén. Okrem toho nedávne štúdie ukázali, že komenzálna baktéria S. epidermidis môže poskytnúť ochranu proti S. aureus vylučovaním proteoglykánov, ktoré indukujú syntézu IL-10 bunkami prezentujúcimi antigén. Komenzálne baktérie teda môžu hrať kľúčovú úlohu pri kontrole zápalu kože pri atopickej dermatitíde (8). Štúdia uskutočnená v Hongkongu v roku 2016 však zistila vyššiu hustotu S. epidermidis ako S. aureus v najviac postihnutých oblastiach, čo naznačuje, že S. epidermidis môže byť nezávislým faktorom závažnosti ochorenia (14 ) .
Metódy sekvenovania ribozomálnej 16s RNA preukázali nielen zvýšenie S. aureus, ale aj zníženie komenzálnej mikrobiálnej diverzity (11). Okrem toho sa zdá, že zníženie diverzity komenzálnej flóry koreluje s obdobiami exacerbácie, kedy sa po liečbe vyskytujú komenzálne rody Streptococcus, Propionibacterium a Corynebacterium. Protizápalová a zmäkčujúca terapia je teda spojená s nárastom mikrobiálnej diverzity (11), čo opäť ukazuje dôležitosť správneho fungovania kožnej bariéry pri udržiavaní normálneho kožného mikrobiómu.
Ďalšie štúdie preukázali, že dochádza k nárastu hubovej diverzity, pričom M. stricta, M. globosa a M. dermatis sa zistili u približne 90% pacientov s atopickou dermatitídou, čo zdôrazňuje možnú patogénnu úlohu húb. Okrem toho boli objavené genotypy M. globosa špecifické pre atopickú dermatitídu (3). V sére pacientov s atopickou dermatitídou boli tiež identifikované špecifické anti-M IgE protilátky. guľovitý, neprítomný u zdravých jedincov. Na druhej strane niekoľko štúdií popísalo druh M. sympodialis ako najrozšírenejší u pacientov s atopickou dermatitídou a možnosť jeho koexistencie s iným druhom ako Malassezia nazývaným Cryptococcus diffluens (15) .
Boli tiež opísané anaeróbne bakteriálne druhy, ako napríklad Clostridium a Serratia. Pacienti s atopickou dermatitídou zistili na tvári vysokú hladinu Stenotrophomonas maltophilia a nízku hladinu komenzálnych druhov P. acnes a stafylokokov negatívnych na koagulázu (3). To naznačuje, že neprítomnosť určitých mikrobiálnych druhov je rovnako dôležitá ako prítomnosť ostatných.
Eczema herpeticum je život ohrozujúca komplikácia atopickej dermatitídy spôsobenej infekciou vírusom Herpes simplex a môže viesť k znetvoreniu a slepote v dôsledku infekcie očí. Títo pacienti majú často hladiny nad 1 000 IU/ml IgE, sú kolonizovaní S. aureus a majú ťažkú formu atopickej dermatitídy. Pretože väčšina pacientov s atopickou dermatitídou má vysoké titre IgG proti vírusu, ale u 5% pacientov sa vyvinie Eczema herpeticum, predpokladá sa, že faktory súvisiace s hostiteľom, ako je genetika, spôsobujú atopickú dermatitídu citlivú na Eczema herpeticum (11) .
Terapeutické metódy, ktoré regulujú dysbiózu pri atopickej dermatitíde
Zdá sa, že udržiavanie normálneho mikrobiómu hrá vo fyziológii kože dôležitú úlohu. Zvlhčovacie látky zadržiavajú vodu v stratum corneum a podporujú množenie komenzálnych baktérií, ktoré sú schopné konkurovať potenciálne patogénnym organizmom (16). Optimálna hydratácia zlepšuje funkciu kožnej bariéry a zmierňuje pichanie, svrbenie, erytém a eróziu spojenú s xerózou. Na tento účel sa môžu použiť zmäkčovadlá, zvlhčovače, zvlhčovače alebo okluzívne látky a niektoré recepty majú tiež prebiotický účinok, ktorý podporuje vývoj normálneho kožného mikrobiómu. Zmäkčovadlá zvyšujú pružnosť pokožky tým, že vypĺňajú medzery medzi rohovkami; Zvlhčovacie a zvlhčovacie činidlá sú látky, ktoré zadržiavajú vodu a vyvážia hydrolipidickú bariéru, a okluzívne činidlá majú úlohu zabrániť odparovaniu vody z povrchu epidermy. Okrem toho majú zvlhčovacie látky aj protizápalové vlastnosti regulujúce imunitnú odpoveď (17) .
Zvlhčovacie látky môžu obsahovať deionizovanú vodu alebo termálnu vodu. Ukázalo sa, že zmäkčovadlo obsahujúce 50% termálnej vody bohatej na selén môže znížiť závažnosť ochorenia a zvýšiť rozmanitosť kožného mikrobiómu u pacientov s atopickou dermatitídou zvýšením počtu keratolytických baktérií v rodine Xanthomonadaceae a znížením výskytu Staphylococcus spp. (18) .
Prebiotiká boli pôvodne definované ako nestráviteľné zložky, ktoré priaznivo ovplyvňujú hostiteľa selektívnou stimuláciou aktivity obmedzenej skupiny baktérií. Topické výrobky môžu obsahovať prebiotiká, ktorých úlohou je udržiavať normálny mikrobióm kože.
Posledné štúdie preukázali, že aplikácia lyzátu nepatogénnych gramnegatívnych baktérií Vitreoscilla filiformis prispela k obnoveniu kožného mikrobiómu u pacientov s atopickou dermatitídou (19). Pozoroval sa znížený zápal, stimulácia produkcie β-defenzínu a ďalšie mechanizmy imunitnej obrany, významné zníženie závažnosti a pravdepodobnosti relapsu atopickej dermatitídy po použití lyzátového krému V. Filiformis (19). Zmäkčovadlá pripravené s týmto lyzátom a termálnou vodou bohatou na selén boli navyše spojené s významným zvýšením rodu Xanthomonas (19) .
Pokiaľ ide o probiotiká orálne, početné štúdie preukázali ich neúčinnosť pri prevencii alebo liečbe atopickej dermatitídy (20) .
Okluzívne látky, ako napríklad ceramidy, môžu byť pre baktérie zdrojom uhlíka a dusíka. Hladina ceramidov v koži je významne nízka u pacientov s atopickou dermatitídou, takže zvýšenie ceramidov v pokožke by mohlo hrať dôležitú úlohu pri udržiavaní fyziológie pokožky (18) .
Zdôraznila sa tiež úloha niacínamidu (vitamín B2) pri udržiavaní normálneho mikrobiómu pokožky. V kombinácii s rôznymi zmäkčovadlami tak môže inhibovať vývoj S. aureus rezistentného na meticilín (18) .
Aj keď sa na liečbu infekcie S. aureus často používajú antibiotiká, pretože zabraňujú a zmierňujú zápal, nevýhodou týchto liekov je zabíjanie nielen S. aureus, ale aj prospešných baktérií, a výber mikroorganizmov rezistentných na antibiotiká, ako je S. aureus rezistentný na meticilín (9) .
V neposlednom rade je skutočný záujem o transplantačnú terapiu mikrobiómom kože od zdravých jedincov po pacientov s atopickou dermatitídou (5,9) .
Konflikt záujmov: Autori neprehlasujú, že by došlo ku konfliktu záujmov.