Kongres internistov, rodové účinky drog
Siegmund-Schultze, Nicola
Rodové a vekové rozdiely v účinkoch liekov sa často rozpoznajú až po ich uvedení na trh. Jedným z dôvodov je to, že tieto skupiny sú v klinických štúdiách nedostatočne zastúpené.
Komplexnosť farmakoterapie s ohľadom na účinnosť a bezpečnosť liekov rýchlo rastie: Existuje stále viac a viac veľmi starých ľudí, ktorí dostávajú niekoľko účinných látok z rôznych tried látok. Podľa údajov z európskej štúdie Pro-Age (PRevention in Older people - Assessment in Generalists 'practices), ktorá obsahuje hamburskú kohortu s 2 462 samostatne zárobkovo činnými osobami, ktoré nie sú dementmi vo veku od 60,2 do 99 rokov, dostalo 28 percent z nich Veková skupina najmenej päť rôznych drog; 33,8 percenta z osôb starších ako 80 rokov bolo liečených viac ako piatimi rôznymi liekmi, ako uviedol profesor Dr. med. Informoval Wolfgang von Renteln-Kruse (Hamburg).
Podľa odhadov možno tri až osem percent všetkých hospitalizácií vysledovať späť k nežiaducim účinkom liekov (ADR). Čím starší je pacient a čím viac sa užíva liekov, tým častejšie sú ADR príčinou prijatia na kliniku.
Pokrok v liekovej terapii preto primárne neznamená, že sa na trh dostávajú nové účinné látky; Aspoň rovnako relevantný je vývoj koncepcií na zefektívnenie a bezpečnejšie používanie farmaceutických výrobkov, čo je podstatou kongresu. „Programy podporované počítačom musia byť celkovo čoraz viac integrované do kontroly receptov na lieky,“ uviedol prezident kongresu prof. Dr. med. Jürgen Schцlmerich (Regensburg). „Najmä v prípade multimediálnych pacientov by sa mali pravidelne kontrolovať, ktoré látky sú postrádateľné - raz alebo dvakrát týždenne na klinike.“
Vek a pohlavie majú významný vplyv na účinky liekov prostredníctvom farmakokinetiky a farmakokinetiky, ale v praxi sa im zatiaľ nevenuje dostatočná pozornosť, vysvetlil predseda Drogovej komisie Nemeckej lekárskej asociácie prof. Dr. med. Wolff-Dieter Ludwig (Berlín). Jedným z dôvodov je, že pohlavie ako ovplyvňujúci parameter je ešte zložitejšie a menej prebádané ako starší vek. V schvaľovacích štúdiách sú údaje o účinkoch liekov príliš zriedka diferencované podľa pohlavia, takže veľa nežiaducich účinkov pre ženy je známych spätne až vtedy, keď je liek už na trhu, uviedol profesor Dr. med. Vera Regitz-Zagrosek (Charitй - University Medicine Berlin).
Fyziologické rozdiely boli v zásade založené na dôsledkoch pohlavne špecifickej regulácie expresie génov, ktoré kódujú enzýmy podieľajúce sa na metabolizme liečiva, alebo na pohlavné a rastové hormóny. Aktivity izoenzýmov zo systému cytochrómu P450, ktoré sa podieľajú na metabolizme mnohých liekov, sa líšia.
Vyššia aktivita CYP-2D6 u mužov sa pripisuje lepšej znášanlivosti určitých betablokátorov, ako sú propanolol a metoprolol, u mužov; Tieto látky sa ľahšie hromadia v tele žien, čo má za následok výrazne vyššie priemerne plazmatické koncentrácie (40 až 80 percent) a vyššiu mieru ADR u žien: napríklad pre metoprolol 25 oproti piatim percentám.
Interakcie s prípravkami z ľubovníka bodkovaného
Rozdiely existujú aj v súvislosti s antidepresívami: „Muži reagujú na tricyklické látky lepšie ako ženy a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu všeobecne pôsobia lepšie u žien, ak sú ešte pred menopauzou, horšie však u postmenopauzálnych žien a mužov,“ vysvetlil Regitz-Zagrosek. Či to platí aj pre inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu, ešte nebolo objasnené.
Ženy, ktoré užívajú antikoncepciu, by mali byť informované o interakciách s voľnopredajnými prípravkami z ľubovníka bodkovaného. Pretože rastlinný extrakt indukuje systém CYP-450, koncentrácie antikoncepčných prostriedkov by sa znížili až o 80 percent: „To v skutočnosti znamená nedostatočnú ochranu pred počatím.“ Karbamazepín je tiež silným induktorom enzýmov systému CYP 450 a znižuje účinnosť Antikoncepcie.
Antikoagulačné látky z triedy antagonistov glykoproteínu IIb/IIIa spôsobujú krvácanie u žien dvakrát častejšie ako u mužov (osem oproti približne štyrom percentám). „Dôvodom rozdielov je pravdepodobne znížená funkcia obličiek a renálny klírens lieku u žien,“ uviedol Regitz-Zagrosek. Pred použitím týchto látok je dôležité určiť klírens kreatinínu a upraviť dávku, ak je hodnota nižšia ako 50 ml/min. Meranie kreatinínu v sére na to nie je vhodné. „Najmä staršie a menšie ženy sú vystavené riziku krvácania z antagonistov receptorov GPIIa/IIIb,“ dodal kardiológ.
Existujú tiež veľké rozdiely v profylaxii kardiovaskulárnych príhod s použitím kyseliny acetylsalicylovej (ASA). Pri použití ako primárne preventívne opatrenie došlo k štatisticky významnému zníženiu rizika infarktu myokardu o 30 percent u mužov, ale nie u žien (-0,3%). Pre primárnu prevenciu mŕtvice by však ASA mohla byť užitočná pre ženy. „Pre mužov to nemalo žiadnu výhodu,“ uviedol Regitz-Zagrosek: „Zatiaľ týmto rozdielom nerozumieme.“
Nebezpečné arytmie
Je však známe, že pohlavné hormóny ovplyvňujú elektrofyziologické vlastnosti myokardu: Estrogén zvyšuje QT čas, zatiaľ čo testosterón skracuje QT interval. Predĺžené QT časy sú často spojené s potenciálne život ohrozujúcimi arytmiami typu torsade de pointes. Ženy majú vyššie riziko arytmií vyvolaných liekmi, aké môže spôsobiť antiarytmický sotalol vo všetkých dávkach a vo všetkých vekových skupinách.
Užívanie antiinfektív, ako je erytromycín a pentamidín, je tiež spojené so zvýšeným rizikom predĺženia QT času u žien, rovnako ako užívanie opioidného agonistu metadónu alebo antipsychotika pimozid.
Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) nedávno reagoval včas tým, že nedostal súhlas s klinicky dobre vyvinutým novým antiarytmickým liekom triedy III z dôvodu významného predĺženia QT času u žien, tvrdí Regitz-Zagrosek.
S ACE inhibítorom kaptoprilom sa iba v štúdii po uvedení na trh ukázalo, že látka významne neznižuje kardiovaskulárnu úmrtnosť v podskupine hypertenzívnych žien na rozdiel od mužských pacientov (zníženie šesťmesačnej úmrtnosti o 51 percent). Pre ďalšie ACE inhibítory, ako je enalapril, neexistujú vôbec žiadne rodovo špecifické analýzy. Miera dermatologických nežiaducich účinkov ACE inhibítorov je asi 3,5-krát vyššia u žien ako u mužov.
Takéto rodovo špecifické rozdiely a pochybnosti môžu znamenať, že so ženami s podozrením na ischemickú chorobu srdca sa v Nemecku zaobchádza menej intenzívne ako s mužmi a v súčasnosti sú v niektorých prípadoch výrazne nedostatočne zásobované, uviedol Regitz-Zagrosek s odkazom na štúdiu z roku 2006 (Clin Res Cardiol 2006, 95 [8]: 405-12). To platí pre ACE inhibítory, beta blokátory, inhibítory agregácie krvných doštičiek, ale aj pre statíny, ktoré sú rovnako účinné u žien ako u mužov.
Ženy by nemali zostať nedostatočne zastúpené v klinických štúdiách tak, ako tomu bolo doteraz. Platí to najmä pre fázu I a II, pretože ADR boli definované v skoršom klinickom vývoji. Podľa štúdie FDA existujú výrazné rodovo špecifické rozdiely v deviatich z 58 nových liekov, kardiológ uviedol: „Musíme tiež spolupracovať so schvaľovacími orgánmi relevantnými pre Nemecko, aby sme zabezpečili, že tieto rozdiely budú možné identifikovať v ranom štádiu.“ Federálne ministerstvo pre výskum v súčasnosti podporuje projekt databáza, v ktorej sú na základe systematického literárneho výskumu dokumentované rodovo špecifické rozdiely vo farmakológii a terapii deviatich interných klinických snímok. Databáza by pravdepodobne mohla byť k dispozícii tento rok, rovnako ako prvý nemecký zoznam potenciálne nevhodných liekov pre starších ľudí. Mal by identifikovať lieky alebo ich kombinácie, pri ktorých riziká na základe dobrých dôkazov prevažujú nad potenciálnymi prínosmi.
Jaskyňa: antihypertenzíva plus psychotropné lieky
Podľa nemeckej študijnej skupiny pre farmakovigilanciu sú závažné nežiaduce reakcie u osôb starších ako 70 rokov spôsobené hlavne perorálnymi antidiabetikami, diuretikami, digitoxínom, betablokátormi, ACE inhibítormi a nesteroidnými protizápalovými liekmi alebo kombináciami liekov. Renteln-Kruse uviedol vo svojej vlastnej štúdii, v ktorej sa porovnávala liečba 100 pacientov 24 hodín pred pádom s liečbou 100 seniorov vhodných pre vek, ktorí nespadli (priemerný vek: 79 rokov, priemerný počet liekov: osem).
Pravdepodobnosť pádu zvyšovala najmä kombinácia psychotropných liekov s látkami znižujúcimi krvný tlak. Obmedzená funkcia obličiek, nízka telesná hmotnosť (BMI pod 22), multimédiá (viac ako päť liekov) a funkčné obmedzenia v pamäti, zraku a sluchu, ale aj v rukách, zvyšujú riziko závažných nežiaducich účinkov. Z dôvodu zníženej funkcie obličiek vedie podávanie starších žien, najmä prípravkov digitalisu v odporúčanom množstve, k individuálnemu predávkovaniu so zvýšenými koncentráciami látok v sére, zdôrazňuje Renteln-Kruse (Med Klin 102; 2007: 192). Problémom multimédií sa zaoberajú iba tri z nemeckých 477 pokynov.
DR. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze