Kyselina glycyrrhetínová z koreňa sladkého drievka po topickom použití zmenšuje hrúbku kožného tukového tkaniva
Jens Bielenberg
Kyselina glycyrretínová z koreňa sladkého drievka po miestnej aplikácii zmenšuje hrúbku kožného tukového tkaniva
Kyselina glycyrrhetín z koreňa sladkého drievka po miestnej aplikácii zmenšuje hrúbku kožného tukového tkaniva
Kľúčové slová
Kľúčové slová
Zhrnutie
Dospelí jedinci majú medzi 40 až 120 miliardami tukových buniek, v závislosti od jeho postavy. Mastná otázka neslúži iba ako termoregulátor, ako zásobník energie a ako mechanický tlmivý roztok, ale je to tiež endokrinný orgán - chemická továreň. vyrába viac ako 100 účinných látok, okrem iného hydrokortizón, ktorý dodáva dôležité impulzy pre neoformáciu tukového tkaniva (diferenciácia adipsitu) v pokožke. Profesor Armanini z talianskej Padovy dokázal preukázať, že kyselina glycyrrhetín z koreňa sladkého drievka redukuje kožné tukové tkanivo inhibíciou biosyntézy hydrokortizónu prostredníctvom interakcie s 11-OH-steroid-dehydrogenázou [1]. Sú opísané celkové procesy v tukovom tkanive a výsledky štúdie Armanini týkajúce sa redukcie tuku aplikáciou krému obsahujúceho koreň sladkého drievka.
Zhrnutie
Dospelý človek má medzi 40 až 120 miliardami tukových buniek, v závislosti od ich veľkosti. Tukové tkanivo sa nepoužíva iba na termoreguláciu, ako zásobník energie a ako mechanický tlmivý roztok, ale je tiež endokrinným orgánom, chemickou továrňou, ktorá produkuje viac ako 100 účinných látok vrátane kortizolu, čo je dôležitý stimul pre tvorbu nových tukových buniek (diferenciácia adipocytov) v pokožke dodáva. Prof. Armanini z Padovy dokázal, že kyselina glycyrrhetínová z koreňa sladkého drievka štiepi kožné tukové tkanivo inhibíciou biosyntézy kortizolu prostredníctvom interakcie s 11-OH steroid dehydrogenázou [1]. Sú opísané všeobecné procesy v tukovom tkanive a výsledky Armaniniho štúdie redukcie tuku podávaním sladkého drievka alebo sladkej prísady kyseliny glycyrrhetínovej vo forme krému.
Bielenberg J (2007) Kyselina glycyrrhetínová z koreňa sladkého drievka zmenšuje po lokálnej aplikácii hrúbku kožného tukového tkaniva. Kos Med 32: 60-64.
úvod
Kritériom rizika nie je len index telesnej hmotnosti (BMI), ale aj obvod pása, t. H. viscerálna obezita. Riziko infarktu je pri zvýšenom brušnom tuku až 4,5-krát vyššie. Kožné tukové tkanivo by mohlo byť vystavené ako endokrinné tkanivo produkujúce hormóny, ktoré sa mnohými spôsobmi podieľa na metabolických procesoch a podieľa sa na patogenéze metabolického syndrómu.
Tvorba nových tukových buniek (adipogenéza) je vysoko biologicky riadený proces a intenzívne sa skúma už viac ako 25 rokov [2]. Bunky tukového prekurzora dostávajú okrem iného signály na svoju konečnú diferenciáciu prostredníctvom hormonálnych a výživových faktorov. Na diferenciácii adipocytov sa podieľa aj komunikácia bunka-bunka. Rovnováha medzi novou tvorbou, rastom a rozpúšťaním (apoptózou) adipocytov určuje celkový telesný tuk.
Subcutis, ktorý sa nachádza medzi cutisom a telovou tvárou, pozostáva z veľkej časti z vrstvy tukového tkaniva s hrúbkou až niekoľko centimetrov, a tak modeluje povrch tela. Hrúbka podkožia sa líši a závisí od rôznych faktorov. Ich celková hmotnosť sa zvyčajne pohybuje medzi 20 - 25 kg! Obsahuje polovicu až 2/3 celkovej tukovej hmoty organizmu. Tukové tkanivo sa nachádza okolo takmer všetkých orgánov v tele. Ale je prítomný hlavne v podkoží, kde tvorí tukovú podložku. Rozloženie tukových vankúšikov je u mužov a žien odlišné.
- U mužov dominuje v hornej polovici tela, najmä v oblasti brucha
- U žien je lokalizovaná hlavne v dolnej časti tela pod pupkom na panve, zadku a stehnách.
Koža - endokrinný orgán
Tukové tkanivo je skutočným endokrinným orgánom. Okrem leptínu produkuje adipocytokíny, ako je PAI-1, inhibítor aktivátora plazminogénu, angiotenzinogén, angiotenzín II, adiponektín, interleukín 6 (IL-6), faktor nekrotizujúci nádory (TNF-α), ako aj rezistín a prostaglandíny, ktoré sa podieľajú na Jedná sa o patofyziológiu sprievodných a sekundárnych chorôb obezity, ako je vysoký krvný tlak, trombóza, kardiovaskulárne ochorenia, ako aj zápalové reakcie a poruchy imunitnej obrany. Tukové tkanivo tiež produkuje kortizol, ktorému sa následne venuje osobitná pozornosť, pretože hrá ústrednú úlohu v diferenciácii adipocytov [3].
Systémy kultivácie preadipocytov in vitro, ktoré môžu odrážať väčšinu kritických aspektov biosyntézy tukových buniek in vivo, umožnili získať prehľad o všetkých molekulárnych procesoch, ktoré ovplyvňujú diferenciáciu adipocytov. Adipogénne transkripčné faktory peroxizómový aktivátor profilovacieho faktora y a CCAAT/zosilňovač viažuci proteín α hrajú kľúčovú úlohu v komplexnej transkripčnej kaskáde zapojenej do adipogenézy [2]. Prekurzory adipocytov tiež dostávajú signály na svoju konečnú diferenciáciu prostredníctvom hormonálnych a výživových faktorov. Na diferenciácii adipocytov sa podieľa aj komunikácia bunka-bunka. Rovnováha medzi diferenciáciou de novo, rastom a apoptózou adipocytov určuje celkový telesný tuk. Hormón kortizol poskytuje nevyhnutný stimul pre rast veľkosti tukových buniek. Inzulín, IGF-1 (rastový faktor podobný inzulínu) a aktívne zložky, ktoré zvyšujú hladinu intracelulárneho cAMP, sa považujú za efektory diferenciácie adipocytov. S novou účinnou látkou z koreňa sladkého drievka, kyselinou glycyrretínovou, sa tímu vedcov z talianskej Padovy nedávno podarilo ovplyvniť biosyntézu kožného kortizolu a rast adipocytov [1].
Regulácia a rast adipocytov
Tukové tkanivo obsahuje rôzne typy buniek. Iba tretina tukového tkaniva je tvorená adipocytmi. Medzi ďalšie stavebné prvky patrí: Fibroblasty, makrofágy, monocyty a preadipocyty. Na tvorbe adipocytov sa podieľajú dva procesy. Po prvé, tvorba preadipocytov z mezenchymálnych kmeňových buniek a po druhé, ich premena na tukové bunky [5]. Za diferenciáciu adipocytov od preadipocytov sú zodpovedné hormonálna aktivita a transkripčné faktory. Už v roku 1987 Hauner a spolupracovníci preukázali, že podávanie kortizolu alebo iných kortikosteroidov vo fyziologických koncentráciách v prítomnosti inzulínu stromálnym bunkám tukového tkaniva viedlo k 30-70-násobnému zvýšeniu počtu vyvíjajúcich sa tukových buniek [4]. Hauner kultivoval bunky vaskulárneho spojivového tkaniva z kožného tukového tkaniva. V prítomnosti 0,2 nM trijódtyronínu a 8,5 mikroMol inzulínu sa 25% buniek diferencovalo na tukové bunky v priebehu 18 hodín, čo sprevádzalo hromadenie lipidov a zvýšenie expresie lipoproteín lipázy a glycyerol-3-fosfát dehydrogenázy. Kortizol by sa mohol nahradiť dexametazónom a čiastočne aldosterónom. Pohlavné hormóny nemali žiadny účinok [11].
Obrázok 1: Funkcia 11pHSD1 v tukovom tkanive. Pri diferenciácii adipocytov podporuje kortizol ďalšiu diferenciáciu. E = kortizón, F = kortizol. Zdroj: Tomlinson a kol. [6].
Tomlinson a Stewart skúmali úlohu glukokortikoidov a ich receptorov. Preceptor je 11ß-OH steroid dehydrogenáza (11ß-HSD) spojená s glukokortikoidovými receptormi, ktorá riadi tvorbu kortizolu z kortizónu a naopak [6].
Obrázok 2: Sladké drievko (Glycyrrhiza glabra).
11-ß-hydroxysteroid dehydrogenáza (11ß-HSD)
11-ß-HSD patrí do skupiny dehydrogenáz s krátkym reťazcom. Enzým má dve izoformy. Typ I je obojsmerný, t.j. To znamená, že má dehydrogenázu (kortizol na kortizón) a reduktázovú aktivitu (kortizón na kortizol). Enzým však funguje hlavne ako reduktáza na generovanie aktívnych glukokortikoidov, napríklad aktívneho kortizolu z kortizónu [7]. Zatiaľ nie je jasné, ktoré faktory určujú smer, ktorým enzým reaguje. Enzým je exprimovaný vo vysokých koncentráciách v tukovom tkanive, ale nachádza sa tiež v pohlavných žľazách, kostiach, očiach a mozgu, najmä v hipokampe.
Expresia 11p-HSD1 je regulovaná rastovými faktormi, cytokínmi a farmakologickými látkami. Cytokíny, ako je interleukín 1ß a TNF-a, sú silnými induktormi enzýmovej aktivity a expresie. V predeadipocytoch kože a omentu IGF-1 inhibuje aktivitu 11ß-HSD1, a tým obmedzuje dostupnosť kortizolu pre glukokortikoidové receptory. Cytokíny, vrátane IL-lß a TNF-a, sú silnými induktormi enzýmovej aktivity a jej expresie. Glukokortikoidy tiež zvyšujú aktivitu. Kortizol ako produkt aktivity enzýmu môže spôsobiť „mechanizmus rýchleho posunu vpred“, tj druh „autokatalýzy“ [6].
Obrázok 3: Kyselina glycyrizínová.
Obrázok 4: Ultrazvuková analýza tukového tkaniva stehna: jasne viditeľné sú dve rôzne vrstvy, ktoré sú oddelené membránou: povrchová (SL) a hlboká tuková vrstva (DL) (zdroj: 1).
Je dobre známe, že nadbytok glukokortikoidov (Cushingov syndróm) môže spôsobiť viscerálnu obezitu, dyslipidémiu, inzulínovú rezistenciu a vysoký krvný tlak. Cushingov syndróm je však zriedkavý a u pacientov s nadváhou je hladina cirkulujúcich glukokortikoidov zvyčajne len mierne zvýšená [8]. Na bunkovej úrovni môžu byť glukokortikoidy generované v ľudskom tukovom tkanive z neaktívneho kortizónu aktivitou oxo-reduktázy 11-ßHSD typu 1 [9]. U transgénnych myší s nadprodukciou 11ß-HSD 1 sa vyvinie viscerálna obezita, inzulínová rezistencia, poruchy metabolizmu lipidov a vysoký krvný tlak [10]. V preadipocytoch sú glukokortikoidy nevyhnutné pre adipogenézu a inhibujú bunkovú proliferáciu [11]. Zrelé adipocyty exprimujú neskoro diferenciačné gény, ktoré sa podieľajú na metabolizme lipidov a lipidovom transporte, ako je glycyerol-3-fosfátdehydrogenáza a proteín viažuci mastné kyseliny. Mnoho z týchto génov je kontrolovaných glukokortikoidmi [12]. Neselektívna inhibícia 11ßHSD1 môže inhibovať diferenciáciu adipocytov in vitro [13].
Obrázok 5: Zníženie hrúbky povrchovej vrstvy kožného tuku stehien v mm pomocou krému Minus Adip® v porovnaní s placebom [3].
Obrázok 6: Zníženie obvodu stehna v cm s krémom Minus Adip® v porovnaní s placebom [6].
Bez kortizolu nemôžu vzniknúť adipocyty [14]. Zvýšená aktivita 11HSD počas diferenciácie adipocytov zaisťuje prísun kortizolu, a tým zaisťuje kontinuálnu diferenciáciu adipocytov [6].
Už v roku 1999 dokázali Bujalska a spolupracovníci preukázať, že aktiváciu kortizolu z kortizónu je možné inhibovať inhibíciou 11ß-HSD1 kyselinou glycyrrhetínovou z koreňa sladkého drievka [15].
Kyselina glycyrretínová a tukové tkanivo
Z tohto hľadiska asociácia naznačila, že podávanie kyseliny glycyretínovej inhibovalo diferenciáciu adipocytov a tvorbu tukového tkaniva. Pretože kvôli vedľajším účinkom perorálneho podávania kyseliny glycyrretínovej v dôsledku interakcie s 11ß-HSD2 v obličkách a výsledného pseudohyperaldosteronizmu je nevyhnutné neustále sledovanie pacienta, zrodila sa myšlienka aplikovať vysoké koncentrácie účinných látok priamo do kožného tukového tkaniva prostredníctvom kožnej aplikácie vo forme krému. byť privedený [1]. Penetračné štúdie už preukázali, že kyselina glycyrizínová preniká do pokožky po topickej aplikácii a je zistiteľná v živých vrstvách kože [16]. Perkutánna absorpcia nezmenenej účinnej látky do receptorovej fázy nemohla byť preukázaná, čo je dôležité z hľadiska možných vedľajších účinkov [1]. Armanini a spolupracovníci skúmali účinky topickej aplikácie kyseliny glycyrrhetínovej na inhibíciu diferenciácie adipocytov prostredníctvom interakcie kyseliny glycyrrhetinovej s „medzikontinentálnou komunikáciou“.
V nedávnej dobe sa na liečbu neurodermatitídy používali masťové prípravky obsahujúce kyselinu glycyrretínovú. V kozmetike sa prípravky z koreňa sladkého drievka používajú na zabránenie zápalu pokožky a na predchádzanie jej podráždeniu. V Ázii sú krémy s extraktom zo sladkého drievka populárne ako tradičné dobre tolerované kožné bieliace činidlá [7]. Pridanie kyseliny glycyrizínovej do farmaceutických foriem na topické použitie môže tiež zlepšiť ich účinnosť, napríklad k idoxuridínu, najskôr kvôli antivírusovému účinku a navyše kvôli zlepšenej permeácii idoxuridínu kožou v prítomnosti kyseliny glycyrizínovej [8].
Štúdium
Armanini a kol. Vyšetrovali 18 zdravých žien vo veku od 20 do 33 rokov s normálnym indexom telesnej hmotnosti (BMI), ktorým bol na stehná aplikovaný krém. 9 testovaných osôb dostávalo krémový základ s 2,5% kyselinou glycyrretínovou *, 9 testovaných osôb dostávalo iba krémový základ. Po jednom mesiaci sa pomocou ultrazvuku zmerala hrúbka podkožného tukového tkaniva ošetrených stehien. Výsledkom bolo, že došlo k významnému zníženiu kožného tukového tkaniva v skupine s účinnou látkou v porovnaní so skupinou s placebom (k dispozícii v lekárňach v Taliansku a Nemecku ako Minus Adip ® -. Fa Newfields).
Záver
Kortizol poskytuje dôležitý stimul pre diferenciáciu adipocytov od preadipocytov. 11-Hydroxysteroid dehydrogenáza kožného tukového tkaniva generuje kortizol z kortizónu. Štúdie preukázali, že kyselina gycyrrhetínová inhibuje aktivitu enzýmov. V štúdii Armanini a spolupracovníci dokázali poskytnúť dôkaz, že podávanie sladkého drievka alebo sladkej prísady kyseliny glycyrrhetínovej vo forme krému (Minus Adip®, Newfields) odbúrava kožné tukové usadeniny zvýšením biosyntézy kortizolu interakciou s 11-hydroxysteroidom -Dehydrogenáza je lokálne obmedzená a je inhibovaná tvorba adipocytov a dozrievanie veľkosti, čo vedie k zmenšeniu obvodu stehna a zmenšeniu hrúbky tukovej vrstvy stehna.