Lab07 - Štúdie na overenie terapeutickej bezpečnosti

Terapeutická bezpečnosť sa sleduje pri vývoji novej liečby, v predklinickej fáze aj v klinickej fáze.

bezpečnosti

Vzorová štúdia bola publikovaná v roku 2017 v časopise s otvoreným prístupom Anemia od Melvina H. Seida z Unified Women’s Clinical Research, Winston-Salem, USA; Angelia D. Butcher z Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Norrisville, USA, a Ashwin Chatwani z Katedry pôrodníctva a gynekológie, Temple University School of Medicine, Philadelphia, USA pod názvom „Ferric Carboxymaltose as Treatment in Women with Iron-Deficiency Anemia“ „. Ide o štúdiu zameranú na bezpečnosť spôsobu podávania terapie v klinickej fáze po uvedení lieku na trh.

Tento článok je k dispozícii a je k nemu prístup na: https://www.hindawi.com/journals/anemia/2017/9642027/

Táto štúdia je zaregistrovaná v databáze klinických skúšok ClinicalTrials.gov, NCT00548860:

Definície použité v štúdii

Anémia z nedostatku železa (IDA) - je stav, pri ktorom je nedostatok zdravých červených krviniek. V tejto štúdii sa IDA považuje za prítomnú, ak je hemoglobín (Hb) ≤ 11,0 g/dl. U pacientov s popôrodom (Hb) bola získaná najmenej 18 hodín po narodení.

Silné menštruačné krvácanie bol v tejto štúdii definovaný ako „≥1 z nasledujúcich za posledných 6 mesiacov: a) neschopnosť riadiť tok iba pomocou nárazníkov; b) použitie> 12 tampónov za obdobie alebo 4 tampónov za deň; c) prítomnosť zrazenín; alebo d) trvanie obdobia> 7 dní “.

Štandardná zdravotná starostlivosť (SMC) - „liečba určená lekárom alebo jej nedostatok na odporúčanie lekára“.

Srdcové riziko: Subjekty s 1 alebo bez srdcových rizikových faktorov boli označené ako osoby s nízkym srdcovým rizikom. Subjekty s 2 alebo viac rizikovými faktormi srdca, vrátane fajčenia, vysokého krvného tlaku, cholesterolu v krvi, cukrovky, nadváhy alebo obezity, fyzickej nečinnosti a rodinnej anamnézy srdcových chorôb (otec/brat do 55 rokov alebo matka)/roky), boli označené ako osoby so zvýšeným srdcovým rizikom.

Váha pacienta v popôrodnom období bola definovaná ako prenatálna váha.

Študijný scenár

Na základe vyššie uvedenej štúdie bola v nasledujúcom uskutočnená podobná zjednodušená štúdia.

Cieľom multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie (RCT) bolo vyhodnotiť bezpečnosť maximálnej dávky 15 mg/kg (maximálne 1 000 mg) železitej karboxymaltózy (FCM) v porovnaní so štandardnou zdravotnou starostlivosťou (SMC) pri liečbe anémie s železo (IDA) u žien s IDA v popôrodnom období (po narodení) alebo u žien so silným menštruačným krvácaním “. Cieľovým ukazovateľom bol výskyt závažných nepriaznivých účinkov.

Na tejto štúdii sa zúčastnilo 130 centier. Kontakt s pacientmi sa dosiahol prostredníctvom „jednej skríningovej návštevy a dvoch študijných návštev v deň 0 a 30. deň“. Štúdia mala súhlas etických komisií príslušných centier, pacienti po informácii podpísali súhlas. Štúdia sa uskutočnila „v súlade s usmerneniami o správnej klinickej praxi a Helsinskou deklaráciou“.

Táto štúdia zahŕňala ženy, ktoré:

  • boli v popôrodnom období a mali IDA
  • mali silné menštruačné krvácanie a mali IDA.

Kritériá vylúčenia. Ženy, ktoré mali:

  • anémia v anamnéze, iná ako IDA, v dôsledku tehotenstva/pôrodu alebo silného menštruačného krvácania;
  • súčasná liečba myelosupresívnou liečbou alebo liečbou astmy;
  • s anamnézou precitlivenosti na FCM
  • plánovaný chirurgický zákrok
  • aktívna infekcia vrátane hepatitídy B alebo C.

„Subjekty boli randomizované v pomere 1: 1 pomocou centrálneho interaktívneho systému hlasovej odozvy na príjem IV FCM alebo SMC. Randomizácia bola stratifikovaná po:

  • etiológia IDA (popôrodné alebo silné menštruačné krvácanie);
  • počiatočné hodnoty hemoglobínu ≤ 8,0, 8,1 až 9,5 alebo> 9,5 g/dl '.

„Subjekty v skupine s FCM dostávali FCM v pomalej intravenóznej infúzii počas 15 minút v deň 0“.

Subjekty v skupine SMC boli liečené podľa SMC od dňa 0 do dňa 30.

Terapeutická bezpečnosť sa hodnotila fyzikálnym vyšetrením a analýzou vzoriek krvi získaných v deň 0 a deň 30. Pacienti boli požiadaní, aby hlásili vedľajšie účinky.

„Veľkosť vzorky 750 subjektov na skupinu poskytla výkon približne 80% na zistenie štatisticky významného rozdielu vo výskyte závažných nepriaznivých účinkov, keď incidencia bola 5,25% pre FCM a 2,5% pre SMC.“ Subjekty stratené zo štúdie boli z analýzy odstránené.

Štatistická analýza

Premenné boli popísané s priemerom, štandardnou odchýlkou, mediánom a medzikvartilovým rozsahom. Rozdiely medzi liečenými skupinami sa analyzovali pomocou Hi square testu. Úroveň významnosti alfa bola zvolená 0,05.

Protokol o štúdii

Účelom tejto štúdie bolo vyhodnotiť bezpečnosť maximálnej dávky 15 mg/kg (maximálne 1 000 mg) FCM na liečbu IDA

námietka

  • Štúdia existencie nepriaznivých účinkov:
  • Štúdia odpovie na otázku: Existujú rozdiely vo frekvencii závažných vedľajších účinkov v závislosti od liečby?
  • Štúdia rozsahu vedľajších účinkov (kvantifikácie dôležitosti):
    • Výpočtom ukazovateľov individuálne riziko vystavených osôb (RIE), individuálne riziko vystavených osôb (RIN), relatívne riziko (RR), rozdiel v riziku (RAR), počet potrebný na spôsobiť fyzické zranenie (NNVF)

Výskumná oblasť

Výskumnou oblasťou tejto štúdie bolo hodnotenie terapeutického prístupu.

Typ štúdia

Typ štúdie podľa cieľov štúdie bola to analytická štúdia, v závislosti od zamýšľaných výsledkov bola experimentálna štúdia.

Typ štúdie podľa návrhu bola kohorta, pokus s paralelnými skupinami.

Typ štúdie v závislosti od stupňa vývoja lieku bola fáza IV (klinická).

Platnosť štúdie

Subjekty boli priradené k liečbe spôsobom náhodne. pridelenie nebolo maskované "Pridelenie skryté". Analýza bola typu „súprava na analýzu bezpečnosti“. Štúdia bola otvorené (otvorená značka). Súd bol kontrola.

Spôsob analýzy výsledkov sa môže líšiť. V prípade analýzy výsledkov štúdie terapeutickej bezpečnosti je založená na princípe, ako sa liečila („zásada„ ako sa lieči “). Na zahrnutie subjektov do analýzy existujú nasledujúce metódy: „Analytická sada“ - všetci pacienti, ktorí podstúpili liečbu najmenej raz počas štúdie), čas, ktorý bol sledovaný („Časovo sledovaný“ - všetci pacienti, ktorí boli sledovaní určitý čas) a skupina, v ktorej bol liečený („skupina liečenia“).

Cieľová populácia a študovaná vzorka

Cielová populácia

Táto štúdia sa zameriava na ženy (ako demografické charakteristiky) s nasledujúcimi klinickými charakteristikami: pacientky s IDA v popôrodnom období alebo pacientky s ťažkým menštruačným krvácaním.

Prístupné obyvateľstvo

Vzorky boli vybrané zo 130 miest v USA, ktoré nie sú špecifikované podľa názvu, typu alebo umiestnenia.

Študijná vzorka

Kritériá pre zaradenie

Boli vybrané ženy (rovnako ako demografická charakteristika) s nasledujúcimi klinické príznaky: pacienti s IDA v popôrodnom období alebo pacienti s IDA a silným menštruačným krvácaním.

Kritériá vylúčenia

Kritériá vylúčenia je možné v tejto štúdii zoskupiť ako:

  • Faktory, ktoré vyvolávajú chyby: nedávne gastrointestinálne krvácanie (≤ 3 mesiace); významná akútna strata krvi (iná ako pri narodení); anémia v anamnéze, iná ako IDA, v dôsledku tehotenstva/pôrodu alebo silného menštruačného krvácania; súčasná liečba myelosupresívnou liečbou alebo liečbou astmy; nedávne (≤ 1 mesiac) podanie krvnej transfúzie, intravenózneho železa, erytropoetínu alebo iného experimentálneho lieku; nedávno stratené tehotenstvo; plánovaný chirurgický zákrok; aktívna infekcia vrátane hepatitídy B alebo C; známa séropozitivita vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV); zhubný stav; hemochromatóza; významné kardiovaskulárne choroby; zvýšené pečeňové enzýmy; užívanie drog; v deň 0 hladiny Hb v mieste starostlivosti> 12,0 g/dl; v deň 0 a systolický krvný tlak (TAS)> 160 alebo 100 alebo 40 mm Hg “.
  • Vedľajšie účinky: anamnéza precitlivenosti na FCM.

Veľkosť (veľkosť) vzorky

Autori v článku spomínajú vplyv pásu na platnosť výsledkov štúdie. Domnievame sa, že veľkosť vzoriek bola dostatočná. Výskyt vedľajších účinkov bol 5,25% pre FCM a 2,5% pre SMC. Chyba verzie beta bola 20%, čo znamená, že testovací výkon bol 80%.

Ako zhromažďovať údaje

Ako zhromažďovať údaje v závislosti od populácie zahrnutej do štúdie bolo odberom vzoriek. Metóda vzorkovania nie je uvedená.

Ako zhromažďovať údaje v závislosti od trvania zberu údajov bol pozdĺžny perspektívny.

Ako zhromažďovať údaje v závislosti od zloženia skupiny alebo skupín predmetov skúmaná bola vzorka (skupina) pôvodne vybraná z populácie, pretože dve skupiny boli rozdelené podľa liečby vo fáze podávania/analýzy po randomizácii (štúdia bola otvorená).

Štatistická analýza

Premenná zahrnutá do štúdie bezpečnosti liečby bola dichotomická kvalitatívna premenná.

Očakávané výsledky. Analýza a prezentácia údajov

Štúdia sa uskutočnila na vzorke 2 000 žien. 1 000 žien bolo náhodne liečených na FCM, pričom zvyšných 1 000 žien dostávalo samotné SMC. Simulované údaje a štatistické spracovanie nájdete v súbore B_IDA.xlsx na webovej stránke disciplíny.

Štúdium porovnateľnosti študovaných vzoriek

V nasledujúcej časti odpovedáme na otázky:

  • Existuje štatisticky významný rozdiel medzi priemermi Hb v deň 0 u pacientov, ktorí boli následne liečení FCM, v porovnaní s tými, ktorí boli následne liečení pomocou SMC.?
  • Existuje štatisticky významný rozdiel medzi frekvenciou príčin IDA u pacientov, ktorí boli následne liečení FCM, v porovnaní s tými, ktorí boli následne liečení SMC.?

Výsledky: Tabuľka I uvádza počiatočné charakteristiky týchto dvoch intervenčných skupín.

Tabuľka I. Počiatočná situácia charakteristík pacientov s IDA sledovala dve intervenčné skupiny