Liečba HER2-pozitívneho metastatického karcinómu prsníka
HER2-pozitívny karcinóm prsníka sa zmenil z agresívneho ochorenia s nepriaznivou prognózou na vysoko liečiteľné ochorenie a so značným predĺžením prežitia aj v situáciách metastatického ochorenia.
Lepšie pochopenie biológie HER2 viedlo k vývoju čoraz účinnejších cieľových terapií a v súčasnosti FDA (Americká agentúra pre lieky) schválila 4 molekuly v metastatickom karcinóme prsníka (Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib a Trastuzumab Emtasine).
Optimalizácia podávania samotného alebo v kombinácii a sekvenovanie týchto molekúl je dôležitým prvkom v liečbe HER-pozitívneho karcinómu prsníka. Aj keď sa prognóza tohto ochorenia výrazne zlepšila, HER2-pozitívny metastatický karcinóm prsníka zostáva nevyliečiteľnou chorobou.
Invazívny karcinóm prsníka je najčastejšie diagnostikovanou rakovinou u žien. Viac ako 20% prípadov rakoviny prsníka je pozitívnych na HER2, čo je historicky situácia spojená s agresívnejším fenotypom a zlou prognózou. Identifikácia trastuzumabu, imunoglobulínu G, monoklonálnej protilátky namierenej proti génu HER2, zmenila túto paradigmu. Navyše nové molekuly schválené na liečbu HER2-pozitívneho metastatického karcinómu zmenili toto ochorenie na liečiteľné s významným zlepšením prežitia v niektorých prípadoch.
HER2 je najsilnejší prediktívny biomarker účinnosti anti-HER terapie. Najskôr musí byť stanovený stav expresie HER2 v membráne rakovinových buniek imunohistochemickým vyšetrením. Výsledok sa zvyčajne kvantifikuje skóre medzi 0 a 3. Ak sú skóre 0 a 1 záporné a skóre 3 je pozitívne, skóre 2 sa považuje za nejednoznačné a vyžaduje ďalšie kvantitatívne vyšetrenia.
Kombinácia trastuzumabu s chemoterapiou zvýšila mieru odpovede, prežívanie bez progresie a celkové prežívanie u pacientok s HER2-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka. Predklinické štúdie preukázali, že blokovanie oboch receptorov ľudského rastového faktora 2 a 3 môže mať synergický protinádorový účinok, a preto bola vyvinutá nová molekula, monoklonálna protilátka zameraná na HER2 aj HER3-pertuzumab. Spolu s trastuzumabom a chemoterapiou preukázali značné výhody z hľadiska prežitia bez progresie a celkového prežitia, a preto sa stal terapeutickým štandardom pri HER2-pozitívnom metastatickom karcinóme prsníka. Bohužiaľ zatiaľ nie je k dispozícii v Rumunsku.
Trastuzumab-Emtasin je nová molekula vyvinutá pri liečbe metastatického karcinómu prsníka. Emtasín je derivát chemickej látky používanej v 70. rokoch, ale ktorého systémové podávanie sa ukázalo ako mimoriadne toxické, a preto sa od neho upustilo. Vývoj ligandu medzi trastuzumabom a emtasínom v posledných rokoch viedol k identifikácii produktu s vynikajúcou účinnosťou.
V dôsledku zvýšenej intracelulárnej penetrability prostredníctvom procesu endocytózy bol toxický účinok maximalizovaný a systémová toxicita bola obmedzená. Hlavnou terapeutickou indikáciou zostáva terapia druhej línie po progresii ochorenia v podmienkach liečby prvý riadok s trastuzumabom a/alebo pertuzumabom. Vo vybraných prípadoch môže byť alternatívou k liečbe 1. línie u pacientov, ktorí netolerujú chemoterapiu alebo u ktorých ochorenie rýchlo progredovalo počas adjuvantnej liečby trastuzumabom. Tento produkt, bohužiaľ, v Rumunsku zatiaľ nie je k dispozícii.
Vzhľadom na progresiu ochorenia po liečbe pertuzumabom alebo trastuzumab-emtazínom zostávajú možnosti liečby kombináciou trastuzumabu s iným cytostatikom, odlišným od toho, ktorý sa použil v prvej línii, alebo inhibítorom tyrozínkinázy, ktorý sa viaže reverzibilne a blokuje intracelulárnu doménu HER2 (lapatinib). Bol to druhý schválený anti-HER2 prostriedok v liečbe HER2-pozitívnych metastatických karcinómov prsníka. Do schválenia trastuzumabu-emtazínu bola odporúčanou liečbou druhej línie lapatinib-chemoterapeutická kombinácia. V tomto okamihu zostáva táto kombinácia treťou možnosťou.
Doteraz všetky terapeutické režimy zahŕňali chemoterapeutikum do terapeutickej schémy s cieľom zvýšiť prežitie. Ďalej existujú náznaky, že kombinácia iba monoklonálnych protilátok, ich použitie v monoterapii a spojenie monoklonálnej protilátky s inhibítorom tyrozínkinázy môžu byť terapeutickými možnosťami s podobnou účinnosťou, ale s obmedzenejším profilom toxicity.
Napriek nespornému pokroku vo vývoji účinných anti-HER2 terapií nemajú tieto produkty žiadny liečebný potenciál pri metastatickom ochorení v dôsledku vývoja mechanizmov rezistencie na anti-HER2 terapie.
U 20 - 50% HER2-pozitívnych karcinómov prsníka sa zistili mutácie v PI3KNA (fosfoinozitid 3 kináza), ako aj strata expresie génu PTEN. Tieto korelujú so zlou reakciou na anti-HER2 terapiu a súvisia so zlou prognózou.
Optimistické výsledky súvisia s použitím m-TOR inhibítorov, ako je everolimus v kombinácii s chemoterapiou, a trastuzumab u pacientov rezistentných na počiatočnú liečbu trastuzumabom. Ďalšou zaujímavou zlúčeninou je špecifický alfa inhibítor PIK alpelisib. Kombinácia s trastuzumabom emtasínom preukázala významnú mieru odpovede v klinických štúdiách fázy 1. V neposlednom rade sú zaujímavými možnosťami nové generácie inhibítorov tyrozínkinázy (príklad: ireverzibilný inhibítor komplexu Afatinib HER, HER2 a HER4 alebo inhibítor neratinib pan HER). v prípade viacnásobne liečených pacientov rezistentných na liečbu anti-HER2.
Ďalšie súčasné terapeutické stratégie sa zameriavajú na „zabalenie“ chemoterapeutických komplexov vo forme nanočastíc spolu s anti-HER2 protilátkami. Sľubné predbežné výsledky sa majú potvrdiť nasledujúcimi štúdiami.
Historicky sa ukázalo, že imunológie s kontrolnými bodmi sú účinné pri metastatickom malígnom melanóme a metastatickom karcinóme pľúc, kde boli schválené ako terapia 1. línie. Nedávne štúdie fázy 1 s trojitým negatívnym karcinómom prsníka preukázali účinnosť sľubné výsledky a je východiskovým bodom pre ďalšie klinické skúšky kombinujúce anti-HER2 monoklonálnu protilátku a PD1 inhibítor (programovaná smrť).
Napriek zjavnému pokroku a zlepšenému prežitiu, liečba rakoviny prsníka HER2-pozitívny metastáz zostáva výzvou. A to kvôli relatívne skorej inštalácii terapeutickej rezistencie. Z tohto dôvodu sú ďalšie výskumy biológie HER2-pozitívnych karcinómov prsníka, ako aj interakcie nádoru s imunitným systémom, rozhodujúce pre novú generáciu terapií chorôb, u ktorých došlo v poslednom desaťročí k pozoruhodnému pokroku.