Liečba atopickej dermatitídy zostáva osobitnou výzvou

Hornung, Thorsten; Bieber, Thomas

Pri dôslednom uplatňovaní koncepcie 4 pilierov môže veľa pacientov dosiahnuť dobrú až veľmi dobrú kontrolu chorôb, vysokú kvalitu života a sociálnu účasť.

Atopická dermatitída (synonymum: atopický ekzém, neurodermatitída) je najbežnejším chronickým ochorením kože. Postihnuté sú ľudia vo všetkých fázach života - asi 12% školákov, asi 5% dospelých a čoraz viac geriatrických pacientov (1). Atopická dermatitída (AD) je veľmi heterogénne ochorenie, ktoré si vyžaduje individuálne koncepty terapie (2, 3). Nové cielené terapie môžu prekonať existujúce terapeutické medzery (4, 5).

Definícia: AD je chronické alebo chronicky sa opakujúce, neinfekčné kožné ochorenie (6). Morfológia a lokalizácia sú závislé od veku. Charakteristické sú svrbenie, narušená kožná bariéra, dispozícia k alergiám a chronickým zápalom kože, ako aj narušená flóra rastlín (mikrobióm) (7).

Stupeň závažnosti: Základ pre terapeutické rozhodnutie

Závažnosť ochorenia je základným rozhodovacím kritériom pre výber terapie. V Európe je zvykom merať závažnosť pomocou „Skóre závažnosti atopickej dermatitídy“ (SCORAD). Zahŕňa to postihnuté oblasti, ako aj intenzitu erytému, tvorbu emdémov/papúl, vlhké oblasti/tvorbu kôry, exkoriáciu, lichenifikáciu a suchosť (xerózu) nepostihnutých oblastí pokožky. Okrem toho existujú subjektívne príznaky svrbenia a nespavosti (8). Hodnoty nad 50 sú definované ako závažné AD, ako stredné hodnoty AD od 25 do 50 a ako mierne hodnoty AD (9). Terapeutické riadenie AD je založené na 4 pilieroch:

1. Identifikácia a vyhýbanie sa provokačným faktorom vrátane alergií

2. Konzistentná základná terapia (starostlivosť o pokožku)

3. Kontrola ohnísk pomocou protizápalových liekov a proaktívnej liečby

Identifikácia a vyhýbanie sa provokačným faktorom

Znalosť a vyhýbanie sa jednotlivým provokačným faktorom sú rozhodujúce pre úspešné dlhodobé sledovanie. Toto samotné môže významne predĺžiť interval bez relapsu alebo dosiahnuť úplnú remisiu ochorenia (10). Faktory provokácie možno rozdeliť na nešpecifické (dráždivo-toxické) a špecifické (individuálne, klinicky významné senzibilizácie) (10).

Narušená kožná bariéra spôsobuje veľmi zvýšenú citlivosť na podráždenie a nešpecifické podnety. Okrem stresu sem patrí najmä drsné (vlnené) alebo okluzívne oblečenie. Potenciálnymi spúšťačmi sú navyše veľké alebo horúce kúpele, ale tiež pot, tabakový dym alebo výfukové plyny z automobilov (11). Rozhodujúca je konkrétna anamnéza a individuálne rady.

Potravinové alergény: Asi 1/3 detí so stredne ťažkou alebo ťažkou AD trpí potravinovými alergiami (12). V takmer 90% potvrdených prípadov sú vinníkmi mlieko, vajcia, arašidy, sója, pšenica, treska/kôrovce alebo kešu oriešky (13). Dobre mienené eliminačné diéty často vedú k vážnym následným škodám (14). Vylučovacie diéty by sa mali riadiť iba kvalifikovanou alergologickou diagnózou a výživovými odporúčaniami (15, 16). V prvých 3 rokoch života je veľká šanca, že sa nakoniec vyvinie tolerancia. Skutočná alergická situácia by sa preto mala pravidelne kontrolovať (17).

Ďalšie alergény: Potravinové alergie nehrávajú významnú úlohu u dospelých pacientov s AD (18, 19). Úloha kontaktu a aeroalergénov ako spúšťacích faktorov sa zvyšuje (15). Najdôležitejšími kontaktnými alergénmi sú vonné látky a emulgátory. Alergie na účinné látky sú pomerne zriedkavé. Aj keď identifikácia a vyhýbanie sa kontaktu je jedinou životaschopnou možnosťou liečby kontaktných alergénov, u aeroalergénov je to ťažké.

Špecifická imunoterapia (SIT) je kauzálnou liečbou astmy a alergickej rinitídy. Kvôli nedostatku biomarkerov pre výber pacientov je účinnosť pri AD zatiaľ iba obmedzená (20). Iba pri bežnej alergii na roztoče domáceho prachu odporúčajú pokyny skontrolovať SIT, ak spôsobuje aj jasné nazálne alebo bronchiálne príznaky.

Tolerancia základnej liečby je extrémne rôznorodá

Charakteristickým znakom AD (21) je narušená kožná bariéra. Starostlivosť o pokožku (22) je preto základom každej terapie. V štúdiách viedli zvláčňovadlá obsahujúce močovinu k výraznému zlepšeniu svrbenia, parametrov aktivity a dlhodobej kontroly (23). Najvýhodnejšie však u detí môže byť močovina podráždenie pokožky. V takom prípade a pred dosiahnutím veku 4 rokov by sa preto mal uprednostniť glycerín (24).

Je zaujímavé, že tolerancia základných terapeutických látok u rôznych pacientov s AD je extrémne heterogénna. Možno z dôvodu heterogénnych genetických a biochemických príčin narušenia bariéry - v každom prípade je to dôležitý dôvod na individualizáciu základnej terapie a tým na zabezpečenie jej dodržiavania.!

Kúpele: Pokožku je potrebné pravidelne pravidelne čistiť. Krátke, nie príliš horúce kúpele, po ktorých nasleduje jemné otieranie a krémovanie pokožky sú súčasťou základnej terapie. V prípade dojčiat je často jednoduchšie ich najskôr jemne umyť na prebaľovacom stole (9).

Pacienti s AD sú často ťažko kolonizovaní Staphylococcus aureus. Táto kolonizácia koreluje so závažnosťou ekzému. Lokálne antibiotiká sú problematické; systémové antibiotiká sa odporúčajú, iba ak existujú príznaky superinfekcie (25). Bieliace kúpele sú však osvedčené a osvedčené (26).

Topické steroidy: Na základe dôslednej starostlivosti o pokožku tvoria topické steroidy (TCS) základný kameň liečby. Majú imanentný význam z hľadiska ťahu, ako aj z hľadiska dlhodobej kontroly. Základné požiadavky na bezpečnú a účinnú lokálnu liečbu sú: primeraná sila a základ steroidu, ako aj správna aplikácia. Účinnosť TCS je rozdelená do tried I (slabo efektívna) až IV (veľmi silno efektívna) (27). Teoreticky silnejšie TCS nesú vyššie riziko atrofie a systémovej absorpcie. V praxi sa však ich účinok vyskytuje rýchlejšie a kožná bariéra sa obnovuje rýchlejšie, čo poskytuje dobrú ochranu pred vedľajšími účinkami (28). Nasledujúce princípy možno použiť ako jednoduchý základ pre individuálne plánovanie terapie:

V miernych prípadoch sú zvyčajne postačujúce TCS triedy I - II.
Spravidla by sa nemali používať žiadne silnejšie TCS v oblasti tváre.
V stredne ťažkých a ťažkých prípadoch je pre telo vhodné použitie TCS triedy III.
TCS triedy IV by sa mali používať iba vo výnimočných prípadoch.
Opatrní treba byť pri kožných záhyboch, kde oklúzia zhoršuje vedľajšie účinky.
V oblasti tváre dlhodobé používanie ohrozuje vývoj mimoriadne nepríjemnej takzvanej periorálnej dermatitídy, v oblasti plienok granulóm gluteus infantum.
U detí a kojencov sa ľahko rozvinie iatrogénny Cushingov syndróm v dôsledku väčšieho povrchu tela a slabšej kožnej bariéry pri nekontrolovanej rozsiahlej aplikácii TCS.

Ako základ aktívnych zložiek prichádzajú do úvahy najmä krémy a masti. Krémy tvoria kostru liečby akútnych záchvatov. Obsahujú menej tuku, ľahšie sa nanášajú, ale vyžadujú stabilizátory ako cetostearylalkohol s potenciálom kontaktnej alergie. Masti sú bohatšie na tuk ako krémy a sú vhodnejšie pre suchú, chronickú fázu. Pri akútnom plačlivom ekzéme sa u vás môže vyskytnúť nežiaduci okludujúci účinok.

„Jednotka končekov prstov“ (FTU) sa ustanovila na odhad správneho množstva. Zodpovedá to pruhu masti s dĺžkou distálnej falangy (u dospelých asi 0,5 g). Jedna ruka potrebuje 1 FTU. Dospelí preto potrebujú asi 20 g na jednu aplikáciu celého tela. Aplikácia TCS viac ako raz denne ťažko zvyšuje protizápalový účinok. Aby sa zabránilo odrazu, nemal by sa TCS náhle zastaviť.

Lokálne inhibítory kalcineurínu: Druhou hlavnou zložkou protizápalovej liečby sú lokálne kalcineurínové inhibítory (TCI). Na trhu sú veľmi tučné a účinnejšie masti s obsahom takrolimu a menej účinný, ale menej mastný krém s pimekrolimom. U oboch látok bola bezpečnosť a účinnosť preukázaná až po 1 roku používania.

Na základe jednotlivých kazuistík o vývoji malignít existuje oznámenie nemeckej lekárskej komisie od Drogovej komisie. Systematická práca a dlhodobé štúdie však nepreukázali zvýšené riziko malignity. Pri správnom použití sú TCI hodnotnou súčasťou terapie AD.

Proaktívna terapia: narušenie bariéry a zápal sú chronické. Aj keď nie je makroskopicky viditeľný žiadny zápal, je možné ho histologicky zistiť (29). Preto po odznení akútnej epizódy ochorenia nie je terapia úplne ukončená, ale skôr proaktívne pokračuje v postihnutých oblastiach tela 2-3 dni v týždni pomocou TCS alebo TCI. Štúdie ukazujú, že spotreba účinných látok (a náklady) nie sú vyššie ako pri čistej akútnej liečbe. Interval medzi ťahmi sa však predlžuje a kvalita života sa výrazne zlepšuje.

Terapia mokrým obalom: V prípadoch, keď TCS/TCI nie sú dostatočne účinné alebo ich nemožno tolerovať kvôli extrémne vlhkému ekzému, sa zavádza „terapia mokrým obalom“ (30). Vlhký obväz sa nanáša pomocou TCS alebo základnej starostlivosti, ktorá je zase pokrytá suchým obväzom.

Tento obväz by sa mal nechať pôsobiť asi 2–3 hodiny, ak je tolerovaný cez noc. Po 2–14 dňoch a prvom zlepšení sa terapia prepne na krémy TCS.

Fototerapia: Slnečné žiarenie zlepšuje veľa pacientov s AD. Používa sa v stredných a ťažkých prípadoch pomocou terapie UV svetlom. Výhodné je 311 nm úzke spektrum UV-B svetla (UVB-311). Trvanie relácie je krátke a riziko rakoviny kože je porovnateľne nízke. Dlhovlnné UV-A svetlo, prípadne ako fotochemoterapia v kombinácii s psoralenom (PUVA), ponúka v závažných prípadoch možnosť eskalácie terapie.

Systémové steroidy: Konsenzus odborníkov na systémové steroidy je možné stručne zhrnúť: „Nepoužívajte systémové kortikoidy na dlhodobú liečbu AD“ (31, 32). Nie je to užitočné kvôli známym vedľajším účinkom. Ak v akútnych prípadoch nie je možná intenzívna lokálna terapia, možno zvážiť krátkodobé použitie; po vysadení však bezprostredne hrozí rýchly návrat. Na indikáciu je potrebné pozerať kriticky, najmä u detí a starších pacientov.

Cyklosporín A: Závažné prípady si vyžadujú systémovú liečbu. Z tohto dôvodu sa cyklosporín A (CSA) už dlho úspešne používa u dospelých a detí (2, 25). Vyznačuje sa rýchlym nástupom účinku, ale aj odrazom po vysadení. Pravidelné merania krvného tlaku a laboratórne kontroly sú povinné.

Dlhodobé užívanie je obmedzené nefrotoxicitou a výrazne zvýšeným rizikom rakoviny bielej kože. Kombinácia so svetelnou terapiou je preto kontraindikovaná.

Odchylne od nemeckého schválenia pokyny odporúčajú počiatočnú dávku 5 mg/kg telesnej hmotnosti (2) a zníženie dávky o 0,5–1,0 mg/týždeň po nástupe účinku. Dôvodom tohto prístupu je výrazne rýchlejší nástup účinkov.

Dupilumab: Blokátor receptora IL-4 dupilumab je prvým biologickým liekom, ktorý bol schválený na liečbu stredne ťažkej a ťažkej AD. Po úvodnej dávke 600 mg s.c. sa podáva každých 14 dní 300 mg s.c. injekčne. Účinok nastáva asi po 14 dňoch. Viac ako tretina pacientov dosahuje takmer úplnú remisiu.

Dupilumab je zvlášť vhodný na vždy náročnú dlhodobú kontrolu AD. Približne u 5–25% pacientov sa vyvinie obvykle dočasná konjunktivitída alebo blefaritída. V jednej sérii prípadov boli úspešne liečené 0,1% očných kvapiek fluórmetolónu alebo 0,03% takrolimovou očnou masťou (33).

Kontrola svrbenia: Svrbenie je hlavným kľúčovým príznakom AD. Mučí pacienta a vedie k rozsiahlym obmedzeniam nočného spánku, kvality života (34) a zvýšenému výskytu depresií až po sklon k samovraždám (35). Svrbenie súvisiace s AD je sprostredkované C-vláknami, ktoré nie sú citlivé na histamín; nie je preto prekvapením, že antihistaminiká vykazovali malý účinok v štúdiách AD (36). Sedatívne antihistaminiká pravdepodobne zlepšujú najmä nočný spánok.

Mnohé z vyššie uvedených protizápalových opatrení majú dobré protizápalové účinky. Ďalšiu úľavu môžu poskytnúť základné terapeutické látky, ktoré obsahujú 5% močoviny a lokálne anestetikum polidokanol.

V závažných prípadoch sa osvedčili off-label terapie s antipruriginóznym antidepresívom mirtazapínom indukujúcim spánok v dávkach subantidepresíva 7,5 - 15 mg. V závažných prípadoch možno ďalšie liečebné možnosti nájsť v návode na svrbenie (37).

Výcvik a vzdelávanie terapeutických pacientov

Najmä AD často vedie k bolestivej kariére pacienta. Toto ochorenie postihuje okrem skutočného pacienta aj rodičov, súrodencov a partnerov. U postihnutých sa v priebehu času často vyvinuli vlastné, objektívne ťažko pochopiteľné modely chorôb a liečby (38). Niet divu, že adherencia k liečbe a jej dodržiavanie sú často nízke (39).

Tu sa osvedčilo školenie vo vekovo prispôsobených skupinách (40). V ideálnom prípade by mali pacienti a príbuzní prostredníctvom multi-profesionálneho tímu trénerov vyvinúť účinné nástroje na zvládanie tejto choroby.

Obsahom školenia sú najmä (pat-) fyziológia, psychologické faktory, tréning správania, starostlivosť o pokožku, sociálno-lekárske a etokotropologické aspekty (40). U dospelých (40) aj u detí (41, 42) bolo možné preukázať zreteľné zlepšenie stavu pokožky a kvality života. Tieto školiace kurzy sú teraz široko dostupné pre deti (43).

Úspešná terapia AD je pre všetkých zúčastnených naďalej osobitnou výzvou.
Dôsledným uplatňovaním koncepcie 4 pilierov môže veľa pacientov dosiahnuť dobrú až veľmi dobrú kontrolu chorôb, vysokú kvalitu života a intenzívnu účasť v spoločnosti.
Závažné prípady však naďalej predstavujú pretrvávajúcu terapeutickú výzvu.
Nové terapeutické prístupy s biologickými látkami a syntetickými aktívnymi zložkami sú v klinických skúškach (4).
Pacienti môžu mať úžitok zo zahrnutia do štúdií o budúcich účinných látkach. ▄

Prof. Dr. DR. Prof. H. c. Thomas Bieber, MDRA

Klinika a poliklinika pre dermatológiu a alergológiu,
Christine Kьhne - Centrum pre výskum a vzdelávanie v oblasti alergií (CK-CARE),
Univerzitná klinika Bonn

Konflikt záujmov: Dr. Hornung vlastní akcie spoločnosti BB-Biotech. Prof. Bieber získal honoráre za konzultácie od spoločností Sanofi-Genzyme, Pfizer, LEO a AbbVie, poplatky za prednášky od spoločnosti Sanofi-Genzyme a poplatky za klinické štúdie od spoločností Sanofi-Genzyme, LEO, Roche, AbbVie a Pfizer. Autori naznačujú materiálnu podporu výskumných projektov Nadáciou Kьhne.