Liečba nefrotického syndrómu rezistentného na steroidy pri - GRIN

Randomizovaná multicentrická štúdia

grin

Doktorandská práca/dizertačná práca 2007 47 strán

Ukážka čítania

obsah

2. Materiál a metódy 11 2.1. Všeobecné
2.2. Glomerulonefritída s minimálnymi zmenami (MCGN)
2.2.1. Skupina A: Cyklosporín A
2.2.2. Skupina B: takrolimus
2.3. Ohnisková segmentálna sklerotizujúca glomerulonefritída (FSGN)
2.3.1. Skupina A: antagonista receptora angiotenzínu
2.3.2. Skupina B: takrolimus

3. Výsledky
3.1. Prispievajúce kliniky
3.2. Populácia pacientov, vek a pohlavie
3.3. Distribúcia pacientov v protokole štúdie
3.4. Základné výsledky vyšetrenia pacientov na začiatku štúdie
3.4.1. Klinické a biochemické vlastnosti, predúprava
3.4.2. Histopatologická analýza
3.5. Výsledky po 1 roku liečby takrolimom/antagonistom receptora angiotenzínu
3.6. Sprievodné lieky
3.7. Dlhodobé výsledky skupiny MCGN B (takrolimus) 2 a 4 roky po ukončení štúdie

1. Úvod

Nefrotický syndróm je súhrnný pojem pre niekoľko príznakov, ktoré sa vyskytujú pri rôznych ochoreniach glomerulov. Je charakterizovaná veľkou proteinúriou (> 3,5 g/d), výslednou hypo- a dysproteinémiou so znížením plazmatického albumínu, hyperlipidémiou a výrazným edémom (4, 7, 23).

Zďaleka najbežnejšou príčinou nefrotického syndrómu je primárna, to znamená idiopatická glomerulonefritída. Toto je sprostredkované hlavne imunologicky a ovplyvňuje obe obličky. Sekundárny nefrotický syndróm je prítomný asi v 20% prípadov. Základné ochorenie a/alebo spúšťacie činidlo sú tu známe (10).

Primárne formy glomerulonefritídy sú klasifikované na základe nálezov v tkanivách (35). Medzi rozlišovacie znaky patrí rozptýlené zapojenie všetkých alebo ohniskové zapojenie jednotlivých glomerulov, ako aj segmentové alebo globálne zapojenie jedného glomerula. Rozlišuje sa medzi týmito formami:

a) mezangioproliferatívna glomerulonefritída s glomerulárnymi depozitmi IgA

(IgA nefropatia) alebo bez

b) glomerulonefritída s minimálnymi zmenami (MCGN)

c) ohniskovo-segmentová sklerotizujúca glomerulonefritída (FSGN)

d) membránová glomerulonefritída

e) Membranoproliferatívna (mezangiokapilárna) glomerulonefritída typu I, typu II,

f) Glomerulonefritída protilátok proti bazálnej membráne bez postihnutia pľúc

g) imunohistologicky negatívna, ANCA pozitívna glomerulonefritída

Príčiny sekundárnej glomerulonefritídy alebo glomerulárneho poškodenia sú diabetická nefropatia, systémové ochorenie, ako je systémový lupus erythematodes alebo iné kolagenózy, zhubné nádory (lymfómy, mnohopočetný myelóm, karcinómy), infekcie (po streptokokových infekciách, s HIV, HBV, HCV), lieky ako napr. Penicilamín, amyloidóza alebo vrodené ochorenie spojené s Alportovou chorobou.

Spoločným znakom všetkých foriem je zvýšená priepustnosť steny glomerulárnej kapiláry pre plazmatické proteíny s následnou proteinúriou. Rôzne mechanizmy zodpovedné za dyslipoproteinémiu vo forme hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, zvýšeného LDL, zníženého HDL a zvýšeného lipoproteínu a ešte neboli úplne preskúmané. Predpokladá sa, že znížený onkotický plazmatický tlak stimuluje pečeňovú syntézu cholesterolu a lipoproteínov obsahujúcich apolipoproteín B (28, 30).

Klinické obrázky MCGN a FSGN sú podrobnejšie opísané nižšie.

MCGN je častou príčinou nefrotického syndrómu u dospelých (15 až 25%) a je hlavnou príčinou u detí a dospievajúcich (23). Je to väčšinou idiopatické ochorenie glomerulov, ktoré sa javí ako normálne pod svetelným mikroskopom (7, 23) (obr. 1), ale imunofluorescenčné vyšetrenie odhalí mezangiálne depozity komplementu IgM a C3 (2) (obr. 2) . Podocyty sa navzájom spájajú pod elektrónovým mikroskopom (10, 15, 29) (obr. 3), čo vedie k strate negatívneho náboja na bazálnej membráne. To zase umožňuje, aby proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako je albumín, prenikli do bazálnej membrány (28). Rúrková resorpčná kapacita je preťažená. Výsledkom je selektívna proteinúria.

Hlavnými príznakmi MCGN sú akútny nástup nefrotického syndrómu, vždy bez sprievodnej renálnej insuficiencie, so selektívnou proteinúriou do 20 g/ds ťažkými cyklami (10). Tretina dospelých má tiež hypertenziu. Typickým nálezom v moči je selektívna proteinúria, množstvo hyalínových a zrnitých odliatkov, zriedka erytrocyty a nikdy leukocyty. Na potvrdenie podozrenia na diagnózu je vždy potrebná biopsia obličky (7).

Obrázok 1: MCGN (farbenie HE)

Obrázok nie je súčasťou tohto výňatku

Obrázok 2: MCGN (imunofluorescencia)

Obrázok nie je súčasťou tohto výňatku

Obrázok 3: MCGN (elektrónový mikroskop)

Obrázok nie je súčasťou tohto výňatku

FSGN je kauzálne prítomný u 10 až 20% všetkých pacientov s nefrotickým syndrómom (23, 41). Typické pre toto ochorenie sú hyalinizácia a skleroterapia postihnutých glomerulov, ktoré už možno vidieť pod svetelným mikroskopom (7, 10) (obr. 4). Počet a význam sekundárneho FSGN stúpa, čo je zapríčinené infekciami HIV, zneužívaním heroínu, uzdravenou rýchlo progresívnou glomerulonefritídou s ložiskovými léziami, výraznou obezitou a konečnými štádiami chronických nefropatií (23). Príčina FSGN je zväčša neobjasnená (5, 23). O extrarenálnom faktore sa diskutuje vo forme cirkulujúceho faktora 50 000 D, ktorý spôsobuje zvýšenie glomerulárnej permeability a spôsobuje segmentové zjazvenie (28).

Príznaky FSGN sú podobné príznakom MCGN, ale častejšia je hematúria a hypertenzia, nálezy v moči sú určené neselektívnou proteinúriou a mikrohematúriou s obsahom akantocytov> 5%. Okrem segmentovej sklerózy možno v jemnom tkanive vidieť difúzne usadeniny komplementu IgG, IgM a C3 (10, 23) (obr. 5). Analogicky k MCGN sa pod elektrónovým mikroskopom nachádza difúzna strata podocytov (obrázok 6) (15).

Dlhodobý priebeh FSGN je nepriaznivý na rozdiel od priebehu MCGN (29). U takmer všetkých pacientov ochorenie končí terminálnym zlyhaním obličiek do šiestich rokov (4, 6). Ďalším veľkým problémom je časté opakovanie ochorenia (30 - 50%) po transplantácii obličky a z toho vyplývajúca zlá dlhodobá prognóza transplantátu (10).

Obrázok nie je súčasťou tohto výňatku

Obrázok 4: FSGN (farbenie PAS)

Obrázok nie je súčasťou tohto výňatku

Liečba oboch chorôb vykazuje množstvo paralel, spočíva predovšetkým v symptomatickej liečbe nefrotického syndrómu s cieľom znížiť proteinúriu, liečiť arteriálnu hypertenziu, zlepšovať diurézu a znižovať hladinu lipidov. Špeciálna terapia v zásade zahrnuje steroidy (1, 2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) a imunosupresívum cyklosporín A (6, 20, 29, 34, 36).

Súčasný terapeutický prístup je podrobnejšie popísaný na začiatku kapitoly „Diskusia“. Stále častejšie však obe choroby vykazujú rezistenciu na liečbu glukokortikosteroidmi a tiež neodpovedanie na cyklosporín A. Z toho vyplýva pre mnohých pacientov problematická situácia pri liečbe základného ochorenia, a to vtedy, keď už obvykle používané lieky nefungujú. Jedným z možných riešení je takrolimus, imunosupresívny liek, ktorý sa používa pri transplantácii pevných orgánov (31, 36, 37). Jednotlivé pozorovania a počiatočné klinické štúdie preukázali dôkaz odpovede na steroid-rezistentnú glomerulonefritídu na takrolimus (18, 19, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Jeho imunosupresívny účinok je asi 100-krát vyšší ako u cyklosporínu A (8).

Imunosupresívum takrolimus (FK 506, Prograf®) je makrolid izolovaný zo Streptomyces tsukubaensis, ktorého mechanizmus účinku je podobný ako pri cyklosporíne A (32). Inhibuje produkciu a sekréciu IL-2 (31) väzbou na proteín viažuci LC a ako komplex rovnako ako cyklosporín A väzbou na kalcineurín. Jeho imunosupresívny účinok je však významne silnejší ako u cyklosporínu A (32). Takrolimus má však tiež veľmi variabilnú farmakokinetiku a množstvo komplexných liekových interakcií prostredníctvom cytochrómu P450, ako aj liečiva cyklosporínu A. Nežiaduce liekové interakcie sú podobné ako pri cyklosporíne A, dôležitým rozdielom je však bežnejšia diabetogenita v porovnaní s cyklosporínom A (29). Oba lieky sa nemajú navzájom kombinovať.

Indikácie pre takrolimus sú prísne stanovené. Je schválený iba na profylaxiu odmietnutia transplantátu po transplantácii obličky a pečene a odmietnutia transplantátu rezistentného na steroidy pod cyklosporínom A alebo k zámene z dôvodu intolerancie cyklosporínu (29). Použitie pri steroidne rezistentnej glomerulonefritíde sa doteraz uskutočnilo iba v niekoľkých klinických štúdiách (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Oficiálne schválenie pre túto indikáciu zatiaľ nie je k dispozícii. V predloženej štúdii je potrebné ďalej skúmať a porovnávať účinok takrolimu na MCGN a FSGN s účinkom cyklosporínu A na základe doteraz dostupných individuálnych údajov z literatúry. Jedná sa o randomizovanú klinickú multicentrickú štúdiu s celkovo 10 pacientmi s MCGN alebo FSGN. Vedúcim štúdie bol prof. Dr. B. Krämer, nefrologické oddelenie 2. lekárskej kliniky Univerzitnej kliniky Regensburg.

2. Materiál a metódy

2.1. Všeobecné

Ak je to možné, kontroly pacientov by sa mali robiť každých osem týždňov. Boli stanovené nasledujúce hodnoty: krvný tlak, hladina cyklosporínu A alebo takrolimu v plnej krvi, vylučovanie proteínu v 24-hodinovom odbere moču, klírens endogénneho kreatinínu, kreatinín v sére, celkový sérový proteín, sérový albumín, glukóza v sére, sérový cholesterol, sérové ​​triglyceridy a HbA1c. Štandardizované meranie krvného tlaku sa uskutočňovalo na sediacom pacientovi trikrát za sebou po piatich minútach odpočinku podľa Riva Rocci (mmHg).