Liečba normálnymi ľudskými imunoglobulínmi
Liečba normálnymi ľudskými imunoglobulínmi
Prvýkrát zverejnené: 4. apríla 2018
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/FARM.180.1.2018.1568
Abstrakt
Zhrnutie
Liečba normálnymi ľudskými imunoglobulínmi spočíva v podaní IgG z plazmy ľudským darcom. Imunoglobulín je koncentrovaný roztok protilátok, ktorý obsahuje hlavne IgG (viac ako 95%), ale tiež veľmi malé množstvo IgA, IgM a iných proteínov. Imunoglobulíny sú látky pasívnej imunizácie a ich účinok je časovo obmedzený. Prvé terapeutické použitie imunoglobulínov opísal Bruton v roku 1952, keď sa používal u chlapcov s agamaglobulinémiou a opakovanými pneumokokovými infekciami (1). Spočiatku sa imunoglobulín podával intramuskulárne (50. roky), potom kvôli vývoju čistiacich a stabilizačných systémov bolo možné použiť intravenóznu cestu (70. roky), ktorá umožňovala aplikáciu väčších objemov. Za posledných 20 rokov sa imunoglobulínová terapia vyvinula do subkutánneho podania; umožňuje podávanie pacientom doma a je spojené so zriedkavými systémovými vedľajšími účinkami (2) .
Normálne ľudské imunoglobulíny sa používajú pri liečbe primárnych a sekundárnych imunodeficiencií, pri profylaxii infekčných chorôb a pri liečbe mnohých zápalových a autoimunitných chorôb. Terapeutická účinnosť bola dosiahnutá použitím imunoglobulínov ako substitučnej liečby pri primárnych imunodeficienciách (agamaglobulinémia, vrodená hypogamaglobulinémia, variabilná bežná imunodeficiencia - IDCV) a pri sekundárnych imunodeficienciách (chronická lymfocytová leukémia), myelóm .
Medzi primárne imunodeficiencie patrí viac ako 200 genetických chorôb, ktoré sa vyznačujú rôznym stupňom zhoršenej imunitnej odpovede a opakujúcimi sa alebo neobvykle závažnými infekciami (4). .
Terapeutické indikácie, pre ktoré sú normálne ľudské imunoglobulíny povolené Európskou agentúrou pre lieky (EMA), sú uvedené v tabuľke 1 (3). .
Prítomné imunoglobulíny terapeutické indikácie v závislosti od spôsobu podania, typu farmakoterapie a dĺžky liečby. Imunoglobulíny sa používajú ako substitučná, imunomodulačná alebo profylaktická liečba (tabuľka 1). Trvanie liečby imunoglobulínom je skrátiť (menej ako 3 mesiace; s 3 dávkami až do 2 g/kg podávanými v tesných intervaloch) alebo dlho (po 3 mesiacoch). Terapeutické indikácie sú pre deti, dospievajúcich a dospelých.
farmakokinetika imunoglobulínov závisí od produktu a použitého spôsobu podania. Po podaní subkutánne, maximálna plazmatická koncentrácia normálneho ľudského imunoglobulínu sa dosiahne v obehu príjemcu po dvoch dňoch (9) alebo 4-6 dňoch (10). Klinické štúdie preukázali, že dávky použité na udržanie minimálnych hladín normálneho ľudského imunoglobulínu závisia od použitého farmaceutického produktu nasledovne:
- 100 mg/kg týždennej telesnej hmotnosti pre Gammanorm® (10);
- Medián dávok Hizentry® týždenne 0,06 - 0,24 g/kg telesnej hmotnosti (9) .
V prípade podania intramuskulárne, Normálny ľudský imunoglobulín je biologicky dostupný v obehu príjemcu po 2 - 3 dňoch (10),
Po podaní intravenózne, Normálny ľudský imunoglobulín je okamžite a úplne biologicky dostupný v obehu osoby, ktorej bol liek podaný. Distribuuje sa pomerne rýchlo medzi plazmou a extravaskulárnou tekutinou. Po 3 - 5 dňoch sa dosiahne rovnováha medzi intravaskulárnym a extravaskulárnym kompartmentom (7). .
Normálne ľudské imunoglobulíny majú polčas v plazme, ktorý sa líši podľa farmaceutického produktu (pozri tabuľku 2) a môže sa líšiť od pacienta k pacientovi, najmä pri primárnej imunodeficiencii (7). Polčas sa pohybuje medzi 21 a 39 dňami (tabuľka 2).
Komplexy IgG a IgG sú v bunkách zničené retikuloendotelovým systémom.
Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje hlavne imunoglobulín G (IgG) prítomný v normálnej populácii, v percentách nad 95%. Spravidla sa pripravuje z plazmatických rezerv najmenej z 1 000 darov. Má distribúciu podtried imunoglobulínu G v podobnom pomere ako v natívnej ľudskej plazme (tabuľka 3) (7) .
Imunoglobulíny majú zložitý mechanizmus účinku. Pri imunodeficiencii obnovuje substitučná liečba protilátkami základnú humorálnu imunitu. IgG majú široké spektrum protilátok proti infekčným mikroorganizmom. IgG preukázali opsonizačnú a neutralizačnú aktivitu mikróbov a toxínov. Príslušné dávky prípravkov s normálnym ľudským imunoglobulínom môžu obnoviť normálne hodnoty patologicky nízkych koncentrácií imunoglobulínu G (7) .
Mechanizmy imunomodulačného pôsobenia sú menej objasnené v závislosti od konkrétnej autoimunitnej patológie a individuálneho genetického pozadia. Patológie, pri ktorých sa účinok prejaví po krátkodobej liečbe, ukazujú, že vysoké hladiny IgG v sére neutralizujú patogénne autoprotilátky (16) .
Mechanizmy účinku imunoglobulínov pri zápalových a autoimunitných patológiách sa líšia v závislosti od biologického cieľa. Na úrovni T lymfocytov spôsobuje inhibíciu IL-2, IL-10, TNF-β a IFN-y, ktoré pôsobia ako protilátky na CD4 bunky. Na úrovni B lymfocytov imunoglobulíny neutralizujú produkované protilátky a inhibujú sekréciu protilátok väzbou na B lymfocyty, inhibujú produkciu IL-6 a TNF-α a indukujú apoptózu B lymfocytov, neutralizujú protilátky a inhibujú produkciu Ab v dôsledku väzby B lymfocytov ( 18) .
Medzi ďalšie navrhované mechanizmy patrí väzba alebo blokovanie väzbového miesta pre antigén (antiidiotyp) a zvýšenie výťažku IgG. Okrem toho znižujú cirkulujúce patogénne IgG a neutralizujú cirkulujúce väzbové miesta komplementu a interferujú s kaskádovou aktiváciou komplementu (7) .
Imunoglobulínové liečivá môžu obsahovať pomocné látky s farmakologickým účinkom alebo obsahovať významné množstvo sodíka. Je dôležité poznať tieto informácie a zvoliť si farmaceutický výrobok podľa potreby pacienta (tabuľka 4).
Nežiaduce reakcie na liečbu imunoglobulínmi
Imunoglobulínová terapia sa všeobecne považuje za bezpečnú; incidencia hlásených nežiaducich reakcií sa líši v literatúre od 1% do 81% pacientov alebo infúzií. Väčšina reakcií je mierna a reverzibilná. Nežiaduce reakcie možno klasifikovať podľa mechanizmu alebo podľa času výskytu súvisiaceho s podaním imunoglobulínu (okamžité alebo oneskorené) (3) .
Okamžité vedľajšie účinky súvisia s i.v. infúziou, sú zvyčajne mierne alebo stredne závažné a je možné ich symptomaticky liečiť paracetamolom, nesteroidnými protizápalovými liekmi, antihistaminikami alebo kortikosteroidmi. Nežiaduce reakcie uprednostňuje nadmerná rýchlosť infúzie alebo vysoké dávky IgG.
Pred prvým podaním sérového IgG je potrebné vyhodnotiť funkciu pečene a funkciu obličiek a má sa vykonať hemoleukogram. Pred podaním imunoglobulínov by mali byť pacienti dostatočne hydratovaní. Odporúča sa zvoliť farmaceutický výrobok s i.v. ktorý neobsahuje sacharidy alebo využíva cestu podania s.c. u pacientov s existujúcim ochorením obličiek alebo u starších ľudí (16) .
Nežiaduce reakcie hlásené okamžite (6 hodín po podaní imunoglobulínu) (3,19):
- mierna a stredná frekvencia: bolesť hlavy (najbežnejšia), nevoľnosť, malátnosť, myalgia, artralgia, horúčka, zimnica, nepríjemné pocity na hrudníku, horúčka, zimnica, nazofaryngitída, orofaryngeálne vezikuly, nepríjemné pocity na hrudníku;
- mierne a stredne časté menej časté: kožné reakcie, únava, dýchavičnosť, bolesti chrbta, vracanie, hnačky, zmeny krvného tlaku a tachykardia;
- závažné (veľmi zriedkavé): alergické reakcie anafylaktického typu po i.v. u pacientov s vysokými titrami anti-IgA protilátok.
Po podaní s.c. sa môžu vyskytnúť v mieste vpichu: opuch, zápal, začervenanie, zatvrdnutie, lokálne teplo, svrbenie, podliatiny a prechodná vyrážka. Sú stredné alebo mierne a zmiznú za 24 - 48 hodín.
Oneskorené vedľajšie účinky vyskytujú sa viac ako 6 hodín alebo niekoľko dní po začiatku infúzie imunoglobulínov a sú uprednostňované použitím vysokých dávok. Tieto vedľajšie účinky môžu byť závažné (ich frekvencia je nízka) a zahŕňajú: migrény, syndróm aseptickej meningitídy, akútne zlyhanie obličiek, tromboembolické príhody (infarkt myokardu, mozgová príhoda, hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia), hematologické komplikácie (hemolytická anémia). leukopénia, neutropénia), pľúcne komplikácie a pseudohyponatrémia (3) .
Normálny ľudský imunoglobulín môže zriedkavo vyvolať pokles krvného tlaku s anafylaktickou reakciou, a to aj u pacientov, ktorí predtým tolerovali liečbu normálnym ľudským imunoglobulínom (9). .
Riziko infekcie infekčnými agensmi
Pri prenose liekov pripravených z plazmy alebo ľudskej krvi nemožno úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov. To platí aj pre neznáme alebo nové vírusy a iné patogény. Medzi štandardné opatrenia na prevenciu infekcií získaných pri užívaní liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy patrí výber darcov, testovanie každej darovanej vzorky a rezerva plazmy na detekciu špecifických markerov infekcie a zavedenie účinných krokov na deaktiváciu. odstránenie vírusov. Prijaté opatrenia sa považujú za účinné v prípade enkapsulovaných vírusov, ako sú HIV, HBV a HCV, a v prípade enkapsulovaných vírusov HAV a parvovírusu B19 (9). .
Klinické skúsenosti opätovne potvrdzujú nedostatočný prenos hepatitídy A alebo parvovírusu B19 imunoglobulínmi (9). Od roku 1996 neboli hlásené žiadne prípady hepatitídy C v dôsledku použitia techniky PCR (Polymerase Chain Reaction), známej aj ako reťazová polymerizačná reakcia, ktorá sa používa na inaktiváciu vírusov (3). .
Podávanie imunoglobulínu môže znížiť účinnosť živých oslabených vírusových vakcín, ako sú vakcíny proti osýpkam, rubeole, epidemickým príušniciam a kiahňam, po dobu najmenej 6 týždňov a nie viac ako 3 mesiacov (9) .
Liečba je zahájená a sledovaná odborným lekárom so skúsenosťami s liečbou imunodeficiencií.
Pri substitučnej liečbe môže byť potrebné individualizovať podávanú dávku v závislosti od farmakokinetickej odpovede, klinického priebehu a minimálnych koncentrácií IgG v plazme pred ďalšou dávkou. CPR teda poskytujú orientačné údaje.
Pri sc podaní by mal dávkovací režim viesť k dosiahnutiu minimálnych koncentrácií IgG (meraných pred ďalšou dávkou) najmenej 5 až 6 g/l a usilovať sa o to, aby boli v referenčnom rozmedzí plazmatických IgG. vek (9) .
Môže byť potrebná úvodná dávka najmenej 0,2 - 0,5 g/kg telesnej hmotnosti. Možno bude potrebné rozdeliť ho na niekoľko dní. Po ustálenom stave koncentrácií IgG sa udržiavacie dávky podávajú v opakovaných intervaloch, aby sa dosiahla kumulatívna mesačná dávka približne 0,4 až 0,8 g/kg telesnej hmotnosti (2 až 4 ml/kg telesnej hmotnosti). telo). Každá jednotlivá dávka sa môže podať injekciou na rôzne anatomické miesta (9) .
Normálny ľudský imunoglobulín určený na subkutánne podanie sa podáva striktne týmto spôsobom, pri náhodnom podaní v cieve môžu byť pacienti v šoku (9). Farmakografické režimy na podávanie s.c. a i.m. sú uvedené v tabuľke 5.
Dávka a režim podávaných imunoglobulínov i.v. sa stanovujú podľa terapeutickej indikácie. Terapeutické režimy sú uvedené ako odporúčania, pretože môže byť potrebné upraviť dávku individuálne podľa farmakokinetickej a klinickej odpovede.
Normálny ľudský imunoglobulín sa má podávať intravenóznou infúziou s počiatočnou rýchlosťou podávania 0,3 ml/kg g. C. Za hodinu počas približne 30 minút. Ak je dobre znášaný, rýchlosť podávania sa môže postupne zvyšovať až na maximum 4,8 ml/kg g.c. za hodinu (15). Farmakografia imunoglobulínov podávaných i.v. je uvedená v tabuľke 6.
Všetci pacienti dostávajúci Ig i.v. vyžaduje: primeranú hydratáciu pred zahájením infúzie Ig i.v.; monitorovanie diurézy; sledovanie hodnôt kreatinínu; vyhýbanie sa súčasnému užívaniu kľučkových diuretík (7) .
Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Imunoglobulíny sú biologické lieky, preto sa musia použiť okamžite po prvom otvorení. Musia sa uchovávať v súlade s ustanoveniami SPC. Neuchovávajte v mrazničke a uchovávajte v chladničke (2‑8 ° C) alebo pri teplotách do 25 ° C (tabuľka 4).
Imunoglobulínová terapia je určená pre mnoho patológií. Je to nákladná a komplexná terapia, ktorá môže predĺžiť dĺžku života mnohých pacientov.
Obsah, zloženie a vlastnosti každého imunoglobulínového farmaceutického produktu môžu mať pre pacientov rôzne nepriaznivé účinky. Anamnéza pacienta a rizikové faktory (predchádzajúci stav, vek a komorbidita) musia korelovať s charakteristikami každého imunoglobulínového farmaceutického produktu. Pred podaním imunoglobulínov by mal lekár starostlivo vyhodnotiť pacienta, najmä pokiaľ ide o rizikové faktory (poškodenie funkcie obličiek, diabetes mellitus, hypertenzia, hypercholesterolémia, užívanie liekov a nedostatok IgA). Mali by sa vziať do úvahy špeciálne preventívne opatrenia pre kardiovaskulárne a trombotické poruchy alebo príhody v anamnéze.
Pri intravenóznych prípravkoch sa má dodržiavať dávka a rýchlosť infúzie odporúčaná CPR. Ak je to potrebné, je potrebné individualizovať farmakografiu (nižšie dávky, fragmentácia podaní), aby sa znížili alebo predišli nežiaducim reakciám. Niektorí pacienti môžu potrebovať menší, časovo fragmentovaný dávkovací režim, aby sa vyhli vedľajším účinkom.