Liekové interakcie, ktoré by sa nemali podceňovať; Strana 2 z 2; Časopis Galenus
V súčasnosti je polymedicína čoraz častejším javom. Pravdepodobnosť súbežného podávania niekoľkých liekov sa tak významne zvyšuje. Aj keď sú niektoré kombinácie prospešné alebo v najhoršom prípade neškodné, existujú extrémne nebezpečné liekové interakcie. Ich účinky môžu viesť až k zmene životne dôležitých procesov v tele a dokonca k smrti. Niekedy sa závažné reakcie na tieto interakcie vyskytnú neočakávane, inokedy, aj keď sú známe, sa podceňujú.
Kľúčové slová: polymedicína, liekové interakcie, telo
V dnešnej dobe je polyfarmácia čoraz častejším javom. Pravdepodobnosť súčasného podania viacerých liečivých látok je teda podstatne vyššia. Niektoré kombinácie sú prospešné alebo v najhoršom prípade neškodné, ale určité liekové interakcie môžu byť mimoriadne nebezpečné. Ich účinky môžu spôsobiť poškodenie životne dôležitých procesov z tela a dokonca smrť. V niektorých prípadoch sa závažné reakcie týchto interakcií vyskytujú neočakávane, za iných okolností, aj keď sú známe, sú aj podceňované.
Kľúčové slová: polyfarmácia, liekové interakcie, organizmus
Obsah článku
Liekové interakcie (DDI) vedú k zmenám v očakávanom účinku farmaceutického prípravku v dôsledku súčasného podávania určitých liekov alebo látok. Tento jav sa vyskytuje na pozadí zmeny spôsobu absorpcie alebo metabolizmu liekov v tele. Súčasná prítomnosť niekoľkých liečivých látok môže zmeniť čas, ktorý zostanú v obehu a vylučujú sa z tela. Dôsledky DDI sú najčastejšie zvýšenie toxicity liekov a zníženie terapeutického účinku podávaného lieku až do jeho zrušenia.
Pretože špecifické testy in vitro a in vivo, ktoré predchádzajú schváleniu trhu s akýmkoľvek liekom, zohľadňujú aj také situácie, väčšina možných interakcií je uvedená v príbalových letákoch výrobcu. Nie je však možné očakávať všetky kombinácie liekov alebo ich negatívne účinky na každého pacienta. Je to jeden z hlavných dôvodov, prečo sú liekové interakcie príčinou mnohých závažných vedľajších účinkov a bohužiaľ aj viac úmrtí.
„Interakcie medzi liekmi sú častým problémom počas liečby drogami. Vedú k značnému počtu hospitalizácií v dôsledku vážnych zdravotných problémov, ktoré spôsobujú, a dokonca k smrteľným vedľajším účinkom. Liekové interakcie môžu tiež čiastočne alebo úplne vylúčiť účinnosť liečby. (…) Niekoľko prípravkov bolo stiahnutých z trhu kvôli ich schopnosti generovať DDI, ktorá bola objavená až po uvedení na trh. Pri posudzovaní pomeru rizika a prínosu každého lieku (...) by sa preto mal brať do úvahy potenciál liekových interakcií “, zdôrazňuje Európska agentúra pre lieky (EMA) v Usmernení k skúmaniu liekových interakcií [1].
Spolu s EMA vydávajú inštitúcie ako Food and Drug Administration alebo Agentúra pre farmaceutické a zdravotnícke pomôcky v Japonsku prostredníctvom špecializovaných sprievodcov neustále odporúčania týkajúce sa rôznych metodík posudzovania potenciálnych stratégií DDI alebo riadenia pacientov. Preventívne opatrenie proti rizikám spojeným s DDI je opäť odôvodnené skutočnosťou, že farmaceutické prípravky podávajú veľa nebezpečných kombinácií proti chorobám s vysokým výskytom v populácii. Je to tiež prípad združení, ako sú nesteroidné antihypertenzíva a protizápalové látky, warfarín-acetaminofén alebo inhibítory protónovej pumpy - hormóny štítnej žľazy.
Antihypertenzíva - nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)
NSAID nepochybne patria k najbežnejšie používanej skupine liečivých látok. Aj keď sú nesteroidné protizápalové lieky všeobecne dobre znášané, môžu u niektorých pacientov spôsobovať nežiaduce reakcie s významnými dôsledkami. Napríklad zvýšenie krvného tlaku (BP) zvýhodnené niektorými NSAID, bez významnosti pre normotenznú osobu, nie je zanedbateľné v prípade hypertenznej osoby. Tento účinok NSAID, známy už niekoľko desaťročí, sa vysvetľuje blokujúcim účinkom izoenzýmov cyklooxygenázy COX-1 a COX-2 a implicitne syntézou prostaglandínov.
Pri analýze tohto mechanizmu v kontrolnej štúdii skupina chorvátskych odborníkov poznamenáva: „Izoenzým COX-1 je trvalo aktívny v mnohých štruktúrach tela a reguluje normálne tkanivové aktivity, zatiaľ čo izoenzým COX-2 je stimulovaný procesmi zápal a infekcia, ako aj bolesť. Ich inhibícia vedie k zníženej produkcii prostaglandínov vo vaskulárnom endoteli bez zmeny syntézy TxA2 (tromboxán A2) v krvných doštičkách, čo predurčuje vazokonstrikciu, trombózu a endoteliálne lézie. Všetky NSAID navyše bránia fyziologickej syntéze prostaglandínov v obličkách, čo vedie k zadržiavaniu tekutín a miestnej vazokonstrikcii. “[2].
Riziko NSAID u hypertonikov sa zdvojnásobuje skutočnosťou, že tieto prípravky môžu mať liekové interakcie s niektorými liekmi predpísanými na boj proti vysokému krvnému tlaku. Chorvátski vedci sa pokúsili určiť, ktoré NSAID majú vyššiu pravdepodobnosť, že podajú DDI s antihypertenzívami a ktoré antihypertenzíva sú viac ovplyvnené. Klinická štúdia zahŕňala 88 pacientov s hypertenziou vo veku nad 55 rokov. Všetci boli na antihypertenznej liečbe a 49 z nich tiež používalo nesteroidné protizápalové lieky na artrózu. Počas trojmesačnej štúdie sa porovnávali dve antihypertenzíva - lisinopril/hydrochlorotiazid a amlodipín - s tromi NSAID: ibuprofén, acetaminofén a piroxikam.
Získané výsledky naznačili, že piroxikam a ibuprofén významne ovplyvňujú účinky antihypertenzívnych liekov, zatiaľ čo vplyv acetaminofénu je takmer nulový. Zároveň sa zistilo, že vzorec lisinopril/hydrochlorotiazid je touto interakciou ovplyvnený oveľa viac ako amlodipín. „(…) U pacientov liečených lizinoprilom/hydrochlorotiazidom a súčasne s ibuprofénom alebo piroxikamom bola terapeutická účinnosť takmer polovičná! Zvýšenie krvného tlaku NSAID je pravdepodobne závislé od dávky, ako sa zistilo pri aspiríne: pri nízkych dávkach 100 mg denne protizápalové látky nezasahovali do kontroly hypertenzie, zatiaľ čo pri dávkach 300 mg denne došlo k interferencii “, vysvetľujú autori štúdie. Na druhej strane tiež poznamenávajú, že pacienti najviac vystavení rizikám tejto interakcie sú pacienti s vysokou hladinou krvného tlaku.
Ďalšia štúdia, ktorá upozorňuje na dôsledky asociácie NSAID s antihypertenzívami, sa týka starších ľudí, ktorí užívajú aj ibuprofén [3]. Podľa randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie u 25 pacientov starších ako 60 rokov, ktorých hypertenzia bola kontrolovaná hydrochlorotiazidom, sa teda pri dávkach 1 800 mg ibuprofénu zistilo významné zvýšenie TK. za deň. Priemerné hodnoty systolického TK boli medzi 143,8 ± 21,0 mmHg v skupine liečenej ibuprofénom v porovnaní so skupinou s placebom, kde priemerný TK bol 139,6 ± 15,9 mmHg. „Dospeli sme k záveru, že 1 800 mg ibuprofénu denne spôsobuje významné zvýšenie systolického TK u starších hypertonikov liečených hydrochlorotiazidom. Liečba NSAID môže mať negatívny vplyv na kontrolu vysokého krvného tlaku u starších pacientov, “uviedli vedci, ktorí sa štúdie zúčastnili.
Je potrebné poznamenať, že hoci takmer všetky antihypertenzíva strácajú časť svojej účinnosti v kombinácii s prípravkami triedy NSAID, blokátory kalciových kanálov sú výnimkou. Preto sú dobrou alternatívou pre pacientov s hypertenziou, ktorí tiež potrebujú liečbu analgetikami a protizápalovými liekmi. .
Warfarín - acetaminofén
Warfarín je antikoagulant, ktorý účinkuje tak, že inhibuje syntézu koagulačných faktorov závislých od vitamínu K. Medzi jeho indikácie patrí profylaxia a/alebo liečba stavov, ako je venózna trombóza, pľúcna embólia alebo fibrilácia predsiení. Warfarín sa môže použiť aj ako doplnok pri profylaxii systémovej embólie po infarkte myokardu a ako rodenticíd [4].
V prípade warfarínu patrí riziko liekových interakcií k najvyšším. Pacienti, ktorým sú predpísané warfarínové prípravky, by preto mali byť starostlivo sledovaní nielen z hľadiska antikoagulačného účinku, ale aj z hľadiska ďalších liekov podávaných počas liečby.
Medzi veľmi pravdepodobné liekové interakcie, ale tiež s vysokým stupňom rizika, patrí interakcia s acetaminofénom. Acetaminofén, derivát acetanilidu, sa stal najbežnejšie používaným antipyretikom a analgetikom. Je lepšie tolerovaný ako kyselina acetylsalicylová a ibuprofén a je súčasťou stoviek voľne predajných liekov (OTC).
Ak sa počas liečby warfarínom použije acetaminofén, zosilňuje jeho účinky mechanizmom, ktorý ešte nie je úplne objasnený. Aj keď je táto kombinácia veľmi častá a monitorovanie sa často považuje za dostatočné, dôsledky sú v niektorých prípadoch závažné, najmä pri nadpriemerných dávkach a pri dlhodobom podávaní. Niekoľko štúdií teda ukázalo, že hodnoty INR (medzinárodný normalizovaný pomer) a PT (protrombínový čas) sa menia alarmujúco. Fyziologicky je priemerná hodnota INR 1 s optimálnym rozpätím 0,8 - 1,2. Ak je cieľom stanovenia INR vyhodnotiť účinok antikoagulačnej liečby, pri profylaktickej liečbe je cieľový interval 2 - 3 a pri terapeutickom 2,5 - 4.
V rovnakom citovanom dokumente sú prezentované výsledky dôležitej retrospektívnej štúdie „Nežiaduca interakcia warfarínu a paracetamolu: dôkazy zo štúdie post-mortem“, publikovanej v roku 2010 v European Journal of Clinical Pharmacology. Podľa vedcov, ktorí štúdiu uskutočnili, sa našla súvislosť medzi podávaním warfarínu s inými liekmi a smrteľným krvácaním. Takže jedna tretina z 328 pacientov užívajúcich warfarín v čase smrti mala riziko DDI a acetaminofén bol najbežnejším kombinovaným liekom (50%). „Súbežné užívanie acetaminofénu a warfarínu bolo spojené so zvýšeným rizikom smrteľného krvácania medzi 4,6 až 2,7-násobkom v porovnaní s individuálnym použitím iba jedného z týchto dvoch liekov,“ tvrdia odborníci. V tejto súvislosti sa častejšie testovanie hodnoty INR stáva viac než vhodným u pacientov liečených warfarínom, ktorí tiež potrebujú používať acetaminofén.
Hormóny štítnej žľazy - inhibítory protónovej pumpy (PPI)
Nerovnováha hormónov štítnej žľazy - tyroxín (T4) a trijódtyronín (T3) - ohrozuje viac metabolických procesov v tele. Zmena hladiny TSH, hormónu, ktorý má kľúčovú úlohu v mechanizme regulácie hormónov štítnej žľazy, má zároveň negatívne dôsledky na správne fungovanie štítnej žľazy. U ľudí s poruchami štítnej žľazy správne dávkovanie hormonálnej substitučnej liečby závisí nielen od stanovenia optimálnej dávky, ale aj od vylúčenia tých faktorov, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť liečby.
Vstrebávanie a metabolizmus hormónov štítnej žľazy môže byť dramaticky ovplyvnené súčasnou prítomnosťou určitých farmaceutických prípravkov obsahujúcich napríklad inhibítory železa, vápnika, estrogénu alebo protónovej pumpy.
Inhibítory protónovej pumpy (PPI) sú liečivá so schopnosťou inhibovať molekulárny mechanizmus tvorby kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku. Vysoko účinné za určitých žalúdočných podmienok majú PPI tiež nežiaduce účinky, ako sú zmenené hladiny TSH a absorpcia levotyroxínu (LT4). Najpravdepodobnejší vplyv látok typu PPI je spôsobený účinkom zvýšenia žalúdočného pH, ktoré znižuje rozpúšťanie tabliet levotyroxínu.
Jedna z referenčných štúdií zameraných na účinky interakcie hormónu štítnej žľazy s PPI zahŕňala pacientov s hypotyreoidizmom liečených levotyroxínom, ale aj lansoprazolom [6]. V tejto súvislosti boli zhromaždené údaje zo lekárskych záznamov vyhotovených počas takmer troch rokov (december 2002 - august 2005) v nemocničnom centre v Queense. Do štúdie boli prijatí pacienti, ktorí dostávali denné dávky najmenej 25 mikrogramov LT4. Z 92 sledovaných pacientov dostávalo 37 substitučnú liečbu LT4 najmenej šesť mesiacov. U týchto pacientov bola následne zahájená terapia PPI (v tomto prípade lansoprazol). Hladiny TSH sa monitorovali pred liečbou PPI a najmenej dva mesiace po jej začatí. Pacienti v kontrolnej skupine, 55 rokov, mali tiež v anamnéze hypotyreózu a dostávali liečbu LT4, ale nie PPI. Porovnanie priemerných variácií hladiny TSH z dvoch skupín odhalilo podľa autorov štúdie významné rozdiely: 0,69 +/- 1,9 mikro IU/ml, v skupine liečenej PPI, a 0,11 +/- 1,06 mikroIU/ml, v skupine liečenej iba LT4.
„Lieky obsahujúce PPI by mali byť pridané do zoznamu liekov, ktoré ovplyvňujú hladinu hormónov štítnej žľazy u pacientov s hypotyreózou, liečených LT4. Pacienti s hypotyreoidizmom a normálnymi hodnotami TSH počas substitučnej liečby môžu vyžadovať ďalšie testovanie funkcie štítnej žľazy po liečbe PPI, ako aj úpravu dávky LT4, “odporúčajú iniciátori štúdie.
Podľa niektorých výskumov by zároveň bol vplyv PPI na malabsorpciu levotyroxínu menej silný v prípade perorálneho roztoku ako v prípade tabliet levotyroxínu. Aj keď sa jedná o malú vzorku iba 24 pacientov, treba spomenúť štúdiu publikovanú na túto tému v časopise The Journal of Clinical Encocrinology and Metabolism z roku 2014 [7]. 24 monitorovaných dospelých pacientov (18 žien a 6 mužov) užívalo levotyroxín na substitúciu alebo na potlačenie a užívalo ich malabsorpciu tabliet LT4 kvôli ich spojeniu s PPI. V štúdii dostávali pacienti perorálny roztok LT4 namiesto tabliet v rovnakej dennej dávke. „Zistili sme výrazne nižšie priemerné hladiny TSH ako v prípade tabletu. Tieto údaje ukazujú, že absorpcia LT4 je zachovaná v prípade perorálneho roztoku napriek zvýšenému pH žalúdka v dôsledku liečby PPI, “uzatvárajú autori výskumu.
Prístup DDI
Štúdie v oblasti DDI opätovne potvrdzujú význam liečby liekových interakcií s maximálnou zodpovednosťou. V tomto ohľade samozrejme zohrávajú rozhodujúcu úlohu výrobcovia vo farmaceutickom priemysle. Na druhej strane môžu lekári zase pomôcť znížiť výskyt a riziká DDI.
Je zrejmé, že veľa farmaceutických prípravkov, ktoré umožňujú interakcie liekov, je v dnešnej medicíne nevyhnutných. Riešením je preto nájsť spôsoby, ako využiť terapeutické účinky týchto liekov pri minimalizácii nebezpečenstva produkcie DDI. Medzi opatrenia, ktoré je potrebné vziať do úvahy, patrí prebiehajúci výskum a informácie, kladenie otázok pacientom o liekoch, ktoré užívajú, aj keď len príležitostne, a varovanie pred možnými DDI.