Ligandy receptora imidazolínu - nové farmakologické látky s neuroprotektívnym potenciálom

Ligandy receptora imidazolínu - nové farmakologické látky s neuroprotektívnymi účinkami

Prvýkrát zverejnené: 2. marca 2016

Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA

Abstrakt

Imidazolínové receptory, ktoré boli prvýkrát identifikované v roku 1984, sú vysokoafinitnými väzbovými miestami pre imidazolínové zlúčeniny a ich aktivácia vyvoláva farmakologické účinky, ktoré ešte len treba nájsť. Boli identifikované štyri subtypy imidazolínových receptorov: I1, 12, I3 a non-I1, non-I2 receptory. Údaje z literatúry ukazujú vplyv imidazolínových receptorov na rôzne fyziologické a fyzikálno-patologické procesy v ľudskom tele, ako sú: bunková proliferácia a adhézia, regulácia tvorby tukového tkaniva a stravovacie návyky, neuroprotekcia, zápal, adaptácia a reakcia na stres, psychiatrické stavy (depresia, epilepsia). Z identifikovaných imidazolínových ligandov je najviac študovaný agmatín, neuromediátor, ktorý interferuje s metabolizmom arginínu a metabolickou cestou arginázy. Okrem neuromodulátorov a neuroprotektorových vlastností sa preukázalo, že agmatín je účinný aj pri depresii, úzkosti, ischémii, bolesti, závislosti na morfíne, zlepšovaní pamäti, Parkinsonovej chorobe a Alzheimerovej chorobe, epilepsii a ďalších stavoch súvisiacich s traumou mozgu. Klinické údaje preukázali potenciál agmatínu ako nového farmakologického činidla pri liečbe neurologických a neurodegeneratívnych chorôb.

Zhrnutie

Identifikované v roku 1984 sú imidazolínové receptory vysokoafinitnými väzbovými miestami zlúčenín s imidazolínovou štruktúrou a ich aktivácia spôsobuje sympatický inhibičný účinok, neuroprotektívne účinky a sprostredkovanie nociceptívnej citlivosti, inzulinotropnú aktivitu a antidepresívny účinok (1,2). Doteraz boli identifikované štyri podtypy imidazolínových receptorov:

I1 ktorý sprostredkuje sympatické inhibičné účinky derivátov imidazolínu znížením krvného tlaku (3) .

I2 ktorý moduluje hladinu centrálnych monoamínov a aktivuje os hypotalamus-hypofýza-nadobličky, môže mať antidepresívny potenciál s podtypmi I2a (citlivý na amilorid) a I2b (necitlivý na amilorid).

I3 ktorý reguluje sekréciu inzulínu v pankreatických Langerhansových beta bunkách.

Non-I1, non-I2 imidazolínové receptory (4) .

Je známe, že imidazolínové receptory sú umiestnené centrálne a periférne a zasahujú do sprostredkovania rôznych fyziologických a patofyziologických procesov, ale mechanizmy ich pôsobenia ešte nie sú úplne objasnené.

Imidazolínové receptory I1 sa nachádzajú:

na úrovni kôry v laterálnom retikulárnom jadre, priečne pruhované, palidum, hypotalamus, locus ceruleus;
na periférii: v obličkách (proximálne tubuly), v chromafínových bunkách nadobličiek, pankrease, krvných doštičiek (5) .

Imidazolínové receptory I2 sa nachádzajú:

intracelulárne, prevažne v mitochondriálnej membráne;
centrálny: v klenutom jadre, paraventrikulárne jadro, frontálna kôra, hipokampus, jadrá rafie, epifýza;
na periférii: v srdci, obličkách, prostate, pečeni, placente, adipocytoch, močovej trubici, endotelových bunkách a priečne pruhovaných svaloch (5) .

Imidazolínové receptory I3 sa nachádzajú hlavne v Langerhansových beta pankreatických bunkách.

Komunikácia od rôznych výskumných tímov zdôraznila viaceré úlohy imidazolínových receptorov v rôznych fyziologických a patofyziologických procesoch v tele:

v bunkovej proliferácii a adhézii;
pri regulácii tvorby tukových tkanív a stravovacieho správania;
pri neuroprotekcii (6);
pri zápalových procesoch;
zasahuje do neoplastických transformačných procesov;
v procesoch reakcie a adaptácie na stres;
pri drogovej závislosti a abstinenčnom syndróme;
v patogénnych dráhach zodpovedných za výskyt kŕčov;
pri duševných chorobách (depresia, epilepsia) (7) .

Doteraz boli identifikované 4 endogénne ligandy imidazolínových receptorov, z ktorých najznámejší a študovaný je agmatín (4-aminobutylguanidín). Ďalšie tri agonisty sú harman a harmalan (dve odrody beta-karbolínov) a robotid (derivát kyseliny imidazolovej octovej) (tabuľka 1).

Agmatín je neurotransmiter, ktorý interaguje s metabolizmom arginínu a metabolickou cestou zahŕňajúcou arginázu (4). Jeho dôležitou úlohou je predchádzať nežiaducim účinkom nadbytku glutamátu, prejavujúcim tiež protizápalové účinky, s priaznivými účinkami, prejavujúcimi sa najmä pri chronických bolestiach (8). Údaje z literatúry ukazujú, že agmatín zasahuje do sprostredkovania rôznych patofyziologických procesov v tele, čo mu dáva veľký terapeutický potenciál. Tento silný neurotransmiter sa podieľa na sprostredkovaní stresovej reakcie, analgézie, drogovej závislosti a abstinenčného syndrómu, modulácie záchvatov a neuroprotekcie (9) .

Spolu s dôkazmi o jeho neuromodulačných a neuroprotektívnych vlastnostiach existuje aj množstvo predklinických štúdií demonštrujúcich priaznivé účinky exogénneho podávania agmatínu na depresiu, úzkosť, hypoxickú ischémiu, bolesť, toleranciu morfínu, pamäť, Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, epilepsiu a afekcie. traumatické poranenie mozgu (10). To všetko sú argumenty pre potenciál agmatínu ako nového farmakologického činidla na liečbu rôznych neurologických a neurodegeneratívnych chorôb (1) .

Rôzne experimentálne štúdie naznačujú existenciu viacerých spojení medzi imidazolínovým, adrenergným, dopaminergným, glutamatergickým a opioidným systémom, ktoré by mohli vysvetliť vplyv rôznych látok pôsobiacich na imidazolínové receptory na patogénne dráhy zodpovedné za poškodenie neurónov, kognitívne poruchy, poruchy správania a zmeny motorickej aktivity (11). Výsledky doteraz sprostredkované v literatúre sú málo a vo väčšine prípadov kontroverzné.

Boli publikované výskumy ďalších agonistov imidazolínu, ale len málo z nich má selektívne účinky na imidazolínové receptory. Niektorí silní antagonisti imidazolínu sú tiež známi, sú však stále v klinických skúškach a ich použitie ešte nebolo v liečbe implementované. Elektrofyziologické štúdie v rôznych oblastiach mozgu na laboratórnych zvieratách na experimentálnych modeloch alterácie mozgu preukázali neuroprotektívne účinky agmatínu.

Neuroprotektívny potenciál agmatínu sa hodnotil na experimentálnom modeli Parkinsonovej choroby vyvolanej 1-metyl-4-fenyl-tetrahydropyridínom (MPTP) u myší s nasledujúcimi účinkami:

podávanie agmatínu zmierňuje stratu dopamínu v bunkách z substantia nigra a opakované liečenie zlepšuje krátkodobú pamäť zhoršenú MPTP u starších myší;
Benefity agmatínu v správaní súvisia so zníženou absorpciou glutamátu hipokampom vyvolanou MPTP. To naznačuje, že možný mechanizmus, ktorým agmatín vyvoláva neuroprotektívne účinky na neurotoxicitu MPTP, zahŕňa moduláciu spätného vychytávania glutamátu, čo je hlavný mechanizmus zodpovedný za znižovanie hladín extracelulárneho glutamátu, čím sa znižuje jeho neurotoxicita (10). .

Je známe, že alterácia priestorovej pamäte pri Parkinsonovej chorobe a schizofrénii sa pripisuje viacerým faktorom, medzi ktoré patrí hypofunkcia glutamátu a zmenšenie objemu hipokampu (12). .

Údaje z literatúry ukazujú, že podávanie antagonistov receptora NMDA (fencyklidín alebo zlúčenina s kódovým označením MK801) sa použilo v experimentálnych modeloch na produkciu zhoršených kognitívnych funkcií, ktoré reprodukujú množstvo porúch, ktoré sprevádzajú niektoré degeneratívne ochorenia centrálneho nervového systému. (13). Boli zistené nasledujúce účinky:

Podávanie klonidínu alebo guanfacínu (preferenčný agonista látky 2) zabraňuje niektorým behaviorálnym účinkom fencyklidínu, čo naznačuje, že monoaminergný systém sprostredkováva množstvo aspektov kognitívnych porúch. Klonidín a guanfacín ovplyvňujú fencyklidínom indukovanú vizuálnu pozornosť a deficity priestorovej pamäte v teste reakčnej doby lateralizovaného potkana (14);
pri nízkych dávkach klonidín zlepšuje presnosť výberu objektu a zabraňuje výkonnostnému deficitu spôsobenému fencyklidínom;
pri vysokých dávkach sa doba odozvy znižuje a vyvoláva nedostatok presnosti výberu sám.

Tieto údaje naznačujú, že liečba klonidínom môže zmierniť deficity pozornosti a poruchy pracovnej pamäte vyvolané fencyklidínom, pravdepodobne prevenciou niektorých neurochemických a anatomických účinkov tohto psychotomimetického lieku (13); atipamezol, selektívny 2-adrenergný antagonista, sám neovplyvňuje priestorovú pracovnú pamäť, ale dramaticky zhoršuje deficit pracovnej pamäte vyvolaný fencyklidínom.

Tieto údaje tvrdia, že 2 adrenergné receptory tonicky inhibujú deficity pracovnej priestorovej pamäte, čo naznačuje dôležitú úlohu v kognitívnych deficitoch spojených s hypofunkciou receptora NMDA (14); Klonidín, nešpecifický agonista 2 adrenergných receptorov a imidazolínových receptorov I1, zlepšuje deficit produkovaný fencyklidínom a MK801, čím uľahčuje priestorovú pamäť potkanov a test bludiska radiálnym ramenom. Klonidín zároveň nemení kognitívne deficity v excitotoxických léziách v dorzálnom hipokampe experimentálne indukovanom NMDA (13) .

Tieto výsledky naznačujú, že klonidín zlepšuje poškodenie pamäti spôsobené hypofunkciou glutamátu, ale nie poškodením hipokampu, čo naznačuje, že na vzniku porúch pamäti je určite zapojených niekoľko mechanizmov.

Hodnotili sa účinky agmatínu na poruchy pamäti podobné tým, ktoré vznikajú pri Alzheimerovej chorobe, kde beta-amyloidný fragment A b 2 25-35 (neurotoxická zložka beta-amyloidu A b 1-42) hrá kľúčovú úlohu v patogenéze tejto degeneratívnej poruchy. (spôsobujúce kognitívne deficity u hlodavcov).

Štúdie ukázali, že agmatín významne redukuje zmeny v priestorovom učení a pamäti vyvolané fragmentom beta-amyloidu A b 2 25-35 na rôznych vzorcoch správania, ako napríklad: test plávania, test bludiska radiálnym ramenom, test rozpoznávania objektov (15) .

Ukázalo sa, že agmatín pri teste plávania na potkanoch bráni poškodeniu priestorovej pamäte vyvolanému lipopolysacharidmi. Agmatín navyše znižuje aktiváciu kaspázy-3 v hipokampe (považovanú za indikátor neurónovej apoptózy) generovanú lipopolysacharidmi, čo naznačuje jeho neuroprotektívne účinky (16) .

Úloha moxonidínu (2 adrenergné receptory a agonisty receptora imidazolínu I1) na kognitívne funkcie u potkanov s experimentálnou Huntingtonovou chorobou vyvolanou kyselinou 3-nitropropiónovou (3-NPA) bola skúmaná v Morrisovom plaveckom teste a v teste zvýšeného bludiska.

Podávanie 3-NPA spôsobuje degeneratívne poškodenie mozgu s progresívnou motorickou dysfunkciou, zníženou upínacou silou, emočnými poruchami, úbytkom hmotnosti, úzkosťou, zhoršeným učením a pamäťou (17). Tiež zvyšoval aktivitu cerebrálnej acetylcholínesterázy, zvyšoval oxidačný stres a zhoršoval komplex mitochondriálnych enzýmov (I, II, IV). Liečba moxonidínom zmiernila poruchy hmotnosti zvieraťa, motorickej aktivity, pripútanosti, úzkosti, poruchy učenia, pamäte a biochemické poruchy. To naznačuje, že látky, ktoré modulujú aktivitu receptora II, môžu byť potenciálnymi farmakologickými látkami na liečbu degeneratívnych porúch mozgu (17). .

Ďalšie štúdie sa zamerali na vyhodnotenie účasti imidazolínových receptorov na degeneratívnych poruchách a kognitívnych funkciách počas subakútnej mozgovej ischémie na experimentálnom modeli uskutočňovanom permanentnou ligáciou bežných karotíd u myší. Experimentálne indukovaná subakútna cerebrálna ischémia mala za následok významné zníženie schopnosti učenia a pamäti laboratórnych zvierat pri Morrisovom plaveckom teste (16,18) .

Chronická mozgová hypoperfúzia môže spôsobiť kognitívne poruchy, ale patogénne mechanizmy nie sú úplne objasnené. Stupeň alterácie mozgu sa hodnotil stanovením percenta infarktu (počítačovou tomografiou), zistením nárastu oblastí infarktu v mozgu.

Subakútna liečba klonidínom (počas 7 dní) má významný vplyv na parametre oxidačného stresu, čo vedie k zníženiu superoxidysmutázy, katalázy, glutatiónu a súčasne k zvýšeniu cerebrálneho malondialdehydu a acetylcholínesterázy (16,17). .

Podávanie moxonidínu alebo klonidínu významne zoslabilo pamäťové a učiace sa deficity, znížilo poškodenie mozgu, znížilo oxidačný stres a centrálnu aktivitu cholínesterázy. Výsledky naznačujú priaznivú úlohu týchto látok, ktoré stimulujú imidazolínové receptory na vaskulárnu demenciu vyvolanú subakútnou mozgovou ischémiou (16) .

Skúmali sa neuroprotektívne účinky agmatínu na morfologické zmeny v mediálnom prefrontálnom kortexe a hipokampe spôsobené opakovaným stresom u potkanov. Ukázalo sa, že za podmienok opakovaného stresu sú morfologické zmeny mozgu spojené so zníženou hladinou endogénneho agmatínu meranou pomocou HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) a zvýšenou hodnotou arginín dekarboxylázy v prefrontálnej kôre, hipokampe, striate a hypotalame. (19) .

Exogénne podanie agmatínu znižuje morfologické zmeny mozgu, čo naznačuje jeho neuroprotektívne účinky proti štrukturálnym zmenám v mozgu za podmienok opakovaného stresu u potkanov (19). Ďalšie štúdie preukázali vysoké hladiny agmatínu v mozgu potkaních mláďat bezprostredne po hypoxickej ischémii. Rovnaké zvýšenia agmatínu sa pozorovali v mozgovej kôre, hipokampe, hypotalame aj plazme za podmienok dlhodobého stresu u potkanov udržiavaním ich chladu a boli vysvetlené ako neuroprotektívna odpoveď (20). .

Záverom možno povedať, že štúdia úlohy, ktorú má agmatín a ďalšie látky, ktoré interferujú s imidazolínovými cestami, pri modulácii neuroprotektívnych procesov, sú kľúčovými prvkami pre dešifrovanie patofyziologických mechanizmov neurónových zmien a porúch rôznych funkcií centrálneho nervového systému a tiež východiskovým bodom pre identifikáciu. nových aktívnych farmakologických látok s neuroprotektívnym potenciálom.