Metakromatická leukodystrofia (MLD) Myelin Project Germany e
Definícia: Metachromatické leukodystrofie (MLD) sú skupinou degeneratívnych ochorení bielej hmoty. MLD súvisí s hromadením sulfatidov (alebo cerebrosid sulfátov), skupiny myelínových lipidov, ktoré obsahujú sírany. Hromadenie týchto negatívne nabitých tukov vedie k neobvyklému zafarbeniu (metachromázii) mozgu a iného nervového tkaniva, ktoré nie je známe u iných leukodystrofií. MLD sú geneticky podmienené a takmer vždy sú spojené s absenciou alebo veľmi nízkym výskytom enzýmu arylsulfatáza A (tiež nazývaný sulfatáza A alebo cerebrosid sulfát sulfohydroláza). Vo variante s viacnásobným nedostatkom sulfatázy existuje tiež nedostatok rôznych ďalších sulfatáz. V niekoľkých prípadoch je poškodený iný proteín, aktivátor cerebrosid-sulfátu (alebo saposín B).
Klinické prejavy: Existuje niekoľko klinických podtypov MLD, ktoré sa líšia predovšetkým časovaním nástupu ochorenia. Vo všetkých prípadoch dochádza k progresívnej strate fyzických a intelektuálnych funkcií počas relatívne dlhého časového obdobia. Najbežnejší podtyp sa nazýva neskorá infantilná forma. Príznaky sa zvyčajne vyskytujú medzi 6. mesiacom a 2 rokmi. Prvými typickými príznakmi sú výskyt problémov s chôdzou u detí, ktoré už mohli chodiť, a zhoršenie rečových schopností u tých, ktoré už hovorili. Keď sa ochorenie rozvinie neskôr u dospievajúcich a dospelých, prvými príznakmi sú často zhoršenie intelektuálnych schopností a/alebo zmien správania, ktoré sa často diagnostikujú ako rôzne psychiatrické stavy.
U ďalších pacientov sa prejavia klinické abnormality z dôvodu ťažkostí s chôdzou, neohrabanosti alebo z dôvodu neurologickej dysfunkcie. Čím neskôr choroba prepukne, tým pomalšie postupuje. Pohyb však naďalej klesá, rovnako ako jazykové schopnosti a kognitívne funkcie. Pacienti sú koniec koncov priviazaní k posteli a do veľkej miery sú v bezvedomí svojho okolia.
MLD pre neskoré deti: Po období zjavného normálneho rastu a vývoja sa schopnosť chôdze a reči postupne zhoršuje. Len čo sa objavia klinické príznaky, často sa zhoršujú v priebehu niekoľkých mesiacov, pričom sa striedajú obdobia stabilizácie a rozpadu. Dieťa stráca samostatnosť a je nakoniec pripútané na lôžko, nedokáže samo hovoriť ani jesť. V tejto fáze môžu nastať záchvaty, ktoré nakoniec zmiznú. Kontrakcie sú časté a zdanlivo bolestivé. Dieťa je stále schopné usmievať sa a reagovať na svojich rodičov, ale nakoniec oslepne a bude vo veľkej miere apatické. Bude ťažké prehltnúť a na zabezpečenie výživy bude potrebná hadička. Úmrtia sú menej časté ako infekcie, ako je zápal pľúc. Vďaka modernej medicíne a starostlivosti môže dieťa žiť mnoho ďalších rokov
Juvenilná MLD: prepukne vo veku od štyroch do dvanástich rokov. Diagnóza sa diagnostikuje často počas prvých rokov školskej dochádzky, keď klesá akademická výkonnosť. Deti majú ťažkosti s dodržiavaním pokynov a vyskytujú sa poruchy správania. Môže sa vyskytnúť aj inkontinencia, ťažkosti s chôdzou a nevyslovená reč. Ako príznaky postupujú, deti môžu mať záchvaty, môžu mať neobvyklé držanie tela, môžu sa u nich vyskytnúť chvenie a nakoniec stratiť schopnosť chodiť. Konečné štádium ochorenia je podobné ako v neskorej infantilnej forme. Ako sa zlepšovala kvalita starostlivosti, čoraz viac pacientov sa dožíva dospelosti.
MLD pre dospelých: Prvé príznaky sa objavujú po pohlavnej dospelosti, ale môžu sa prejaviť aj vo veku 14 alebo 60 rokov. V minulosti boli pacienti, u ktorých sa rozvinula choroba vo veku od 14 do 18 rokov, pravdepodobne zaradení do podskupiny mladistvých. Typickými prvými náznakmi sú zmena osobnosti, slabý pracovný výkon a emočná nestabilita. Počiatočné psychiatrické diagnózy, ako je schizofrénia alebo depresia, sú bežné. Zneužívanie alkoholu a drog je často vedľajším účinkom. Nakoniec dôjde k progresívnej strate kognitívnych a motorických funkcií, ktorá zvyčajne trvá jednu až tri desaťročia.
Nedostatok viacnásobnej sulfatázy: Tento stav typicky predstavuje klinický priebeh podobný MLD u neskorého dieťaťa. Existujú dôkazy o podformách s neskorším nástupom ochorenia. Vylučovanie mukopolysacharidov močom, abnormality kostry a charakteristická chôdza môžu viesť k počiatočnej diagnóze mukopolysacharidózy, ďalšej skupiny progresívnych degeneratívnych ochorení. Ichtyóza, zakalenie rohovky, zväčšenie pečene a sleziny a deformácie kostí sú príznakmi ďalších patologických stavov nedostatku sulfatázy, ktoré sa môžu vyskytnúť súčasne.
Nedostatok aktivátora: Doteraz bolo skúmaných príliš málo prípadov na to, aby bolo možné opísať typický klinický priebeh pre formu MLD (nedostatok aktivátora AM) s cerebroside sulfátovým aktivátorom. Choroba môže prepuknúť medzi detstvom a dospelosťou. Najintenzívnejšie študované prípady vykazovali klinické priebehy podobné juvenilnej MLD.
Pseudo deficit: Nedostatok pseudoarylsulfatázy A (PM) nie je v skutočnosti formou MLD, ale normálnou situáciou nízkych hladín enzýmov, ktorú je možné zameniť za MLD. Desať percent alebo viac populácie sú nosičmi génu arylsulfatázy A, ktorý vykazuje iba 10% normálnej aktivity enzýmu. Ak sú prítomné v obidvoch génoch arylsulfatázy A alebo v kombinácii s génom MLD, hladiny génu arylsulfatázy A u pacienta sú iba 5 až 10% normálnej hladiny. To môže byť ťažké odlíšiť od hladín enzýmov u pacientov s MLD, a preto by to mohlo viesť k nesprávnej diagnóze.
Očakávaná dĺžka života: Všeobecne sa dá povedať: čím skôr choroba prepukne, tým rýchlejšie choroba postupuje. Zlepšená kvalita a typ starostlivosti v posledných rokoch značne spomalili priebeh ochorenia. V predchádzajúcich rokoch boli hlavnou príčinou smrti nedostatočná výživa v dôsledku ťažkostí s kŕmením a infekčných chorôb, ako je zápal pľúc. Pacienti, u ktorých sa choroba rozvinula skoro, sa dožívajú 5 až 10 rokov; Pacienti, u ktorých sa choroba rozvinula neskôr, 20 alebo viac rokov. Informácie o dĺžke života, ktoré sú uvedené v mnohých učebniciach, by sa mali vnímať opatrne.
Príčiny: MLD je dôsledkom chyby v odbúravaní sulfatidov pri bežnej údržbe a výmene myelínu. Táto chyba je zvyčajne spôsobená závažným nedostatkom arylsulfatázy A, prvého enzýmu na ceste k rozkladu sulfatidu. Vo väčšine prípadov je to kvôli mutácii v géne arylsulfatázy A, ale pri viacnásobnom deficite sulfatázy je mutácia v inom, ale zatiaľ neidentifikovanom géne, ktorý sa podieľa na aktivácii mnohých sulfatáz.
U malého počtu pacientov s MLD chýba ďalší proteín, aktivátor cerebrosid sulfátu alebo saposín B, ktorý privádza sulfatid z myelínovej membrány k enzýmu (nedostatok aktivátora). Nie je úplne pochopené, ako akumulácia sulfatidov vedie k rozpusteniu myelínu. Najjednoduchším vysvetlením by však bolo, že táto akumulácia v bunkách tvoriacich myelín rozširuje ich cytoplazmatický objem a prevyšuje ich metabolické schopnosti.
Diagnóza: Ťažkosti s pohybom, zhoršenie intelektu alebo problémy so správaním naznačujúce ochorenie bielej hmoty zvyčajne vedú k vyšetreniam mozgu a sérii biochemických hodnotení. Pri diagnostike bola užitočná zvýšená hladina bielkovín v mozgovomiechovom moku, znížené vedenie nervov a vyvolané potenciálne vyšetrenia. Dnes sú však charakteristické zmeny v zobrazovaní magnetickou rezonanciou najbežnejšou indikáciou pre špecifické biochemické testy.
Silne potlačená aktivita arylsulfatázy A v leukocytoch sa všeobecne považuje za diagnostickú. Vo väčšine prípadov sa aktivita enzýmu meria so syntetickými substrátmi, čo ponecháva malú aktivitu pozadia v dôsledku prítomnosti ďalších sulfatáz. Toto vo všeobecnosti nie je problémom, ale mohlo by to spôsobiť zmätok, ak existuje riziko nedostatku pseudo-arylsulfatázy A. Niektoré laboratóriá môžu vykonávať analýzy na prírodných podkladoch. Poruchu enzýmu možno zistiť aj v moči, slznej tekutine, vlasových korienkoch a biopsiách tkanív. Je dôležité posúdiť možnosť pseudo deficitu pomocou rodičovského skríningu alebo genetickej analýzy.
Fibroblasty vypestované z biopsie kože sa môžu použiť na testovanie schopnosti intaktnej bunky štiepiť sulfatidy (test expozície sulfatidom). To je často užitočné pri objasňovaní diagnostických neistôt. Meranie vylučovania sulfatidov močom má význam pre potvrdenie chybného rozkladu sulfatidov, ak sú klinické a enzymatické informácie nekonzistentné. V minulosti bolo detekcia metachromatických depozitov v sural nervu alebo biopsiách spojovky dôležitým kritériom. Dnes sa však obe používajú iba na objasnenie neistých diagnóz.
Viacnásobný nedostatok sulfatázy je diagnostikovaný vyšetrením rôznych sulfatáz v leukocytoch alebo tkanivách. Stupeň deficitu rôznych sulfatáz sa môže líšiť od pacienta k pacientovi.
Diagnostikovať formu nedostatku aktivátora MLD zostáva zložitou. Použila sa aktivátorová korekcia abnormálneho testu expozície sulfatidom alebo imunologické hodnotenie bunkových extraktov, ale dostupnosť týchto testov je obmedzená.
Epidemiológia: MLD sa vyskytuje na celom svete bez ohľadu na rasu a etnickú alebo geografickú skupinu. Príležitostne sa zistilo, že táto choroba má vysoký výskyt u inbredných skupín, ako je napríklad habbanská židovská populácia. Výskyt MLD sa zvyčajne uvádza ako 1 zo 40 000 až 1 zo 100 000. Prenosová frekvencia by bola 1: 100 až 1: 150. Sú to iba hrubé odhady a je možné, že vylepšená diagnostika, najmä neskoršia forma, môže k týmto číslam ešte niečo pridať.
Viacnásobný nedostatok sulfatázy je menej častý a variant nedostatku aktivátora je veľmi zriedkavý. Hlásených je iba niekoľko prípadov.
Genetika: Zdá sa, že všetky formy MLD sa dedia autozomálne recesívnym spôsobom, pričom v podformách arylsulfatázy A sú prítomné rôzne gény, viacnásobná sulfatáza a nedostatok aktivátora., je relatívne krátky a pozostáva z 8 exónov (nosičov genetickej informácie, ktorá sa prejavuje v bielkovinách). Doteraz bolo objavených 50 až 100 variácií v štruktúre referenčného génu.
Mutácie spojené s ochorením sa predbežne rozdelili do dvoch skupín. Jeden (0) vedie k úplnej absencii akéhokoľvek aktívneho génového produktu, zatiaľ čo druhý (R) má nízku hladinu funkčných enzýmov. Dve kópie mutácií typu 0 vedú k neskorej infantilnej forme MLD. Juvenilné formy sú zvyčajne spojené s jednou mutáciou typu 0 a jednou typu R a formy pre dospelých s dvoma mutáciami typu R. Existuje pomerne častý polymorfizmus, nedostatok pseudo-arylsulfatázy A. Tento pár génov vytvára génový produkt so značne zníženou aktivitou enzýmu, ale zdá sa, že je to dostatočné na prevenciu symptómov podobných MLD, aj keď sa vyskytujú pri chorobe typu 0. Mutácie sú prítomné.
Bolo identifikovaných veľké množstvo zmien v arylsulfatázovom géne A, zatiaľ však nebolo identifikovaných množstvo mutácií súvisiacich s ochorením. To v súčasnosti znemožňuje všeobecné POTOM testovanie dopravcov. Na druhej strane je možné identifikovať nosič v rodinách, v ktorých sú známe mutácie.
Aktivátor cerebrosid sulfatázy alebo saposín B je odvodený z väčšieho proteínu predkov známeho ako prosaposín. Gén prosaposínu je lokalizovaný na chromozóme 10. Zdá sa, že forma MLD s deficitom aktivátora je výsledkom mutácií v sapozínovej časti molekuly prosaposínu B, o ktorých sa však nezdá, že by ovplyvňovali iné sapozíny odvodené od ich spoločného predka. Mutácie kdekoľvek v géne môžu viesť k ďalším syndrómom nedostatku saposínu. Mutácia, ktorá úplne eliminuje sekréciu prosaposínu, vedie k vážnej poruche, ktorá sa nepodobá na MLD.
Povaha enzýmu a génu zodpovedného za viacnásobný nedostatok sulfatázy nie je v súčasnosti známa. Jednorazová zmena v cysteínovom zvyšku na aktívnom mieste s tým súvisí, ale enzým zodpovedný za tento proces ešte nebol charakterizovaný ani vysvetlený z hľadiska molekulárnej biológie.
Modely chorôb: Nie sú známe žiadne prirodzene sa vyskytujúce analógie MLD u zvierat. Fibroblasty od pacientov s MLD ponúkajú efektívny model ochorenia. Tento model sa však obmedzuje na prirodzené mutácie a nemožno ho použiť na zodpovedanie otázok špecifických pre nervový systém. Farmakologické terapie, substitúcia enzýmov a liečba génovými doplnkami sa hodnotili v bunkovej kultúre, ale výsledky nemožno extrapolovať (extrapolovať) priamo na intaktné organizmy.
V experimentoch s myšami sa vyvinula zásobná kultúra s nedostatkom arylsulfatázy A, ale následky defektu sa prejavia až po niekoľkých mesiacoch alebo roku. Iba staršie myši vykazujú výrazné príznaky. Tento model nemôže napodobňovať ochorenie u ľudí z hľadiska progresie ochorenia, ale môže poskytnúť značný prehľad o skorých prejavoch defektu.
Testy na nosičoch: Ak sú známe mutácie v rodine, je možné v niektorých rodinách identifikovať nosiče podľa zníženej aktivity enzýmov alebo genetickej analýzy. Spoľahlivý a ekonomický všeobecný skríningový systém pre nosiče MLD však ešte nie je k dispozícii. Vysoký výskyt páru génov pre pseudodeficienciu sťažuje spoliehanie sa iba na enzýmové aktivity.
Prenatálna diagnostika: Formy deficitu MLD s arylsulfatázou A je možné diagnostikovať prenatálne pomocou buniek získaných buď amniocentézou (vyšetrenie plodovej vody) alebo odberom choriových klkov (membrán). O prenatálnej diagnostike sa zvyčajne uvažuje iba u párov, ktoré už majú dieťa s MLD alebo sú blízki príbuzní tohto ochorenia. Enzymatická analýza so syntetickými substrátmi je zvyčajne dostatočná, ak sa dá zistiť, že gén pseudodeficitu nie je prítomný. Stresový test na cerebrozid sulfát sa môže použiť, keď existuje možnosť nízkych hladín enzýmov v dôsledku pseudo deficitu.
Liečba: V súčasnosti sú možnosti liečby MLD obmedzené. Na zmiernenie niektorých príznakov sa môžu použiť lieky, ktoré však nespomalia progresiu ochorenia. Použilo sa niekoľko diét, ale bez efektu. Liečba zameraná na stabilizáciu mutujúcich enzýmov nahradením chýbajúcej aktivity alebo na dodanie funkčného génu sa ukázala ako užitočná v kultúrach kožných fibroblastov, ale zatiaľ sa účinne nepoužívala u skutočne chorých. Transplantácie kostnej drene sa použili u mnohých pacientov s MLD. Progresia ochorenia bola zjavne spomalená alebo v mnohých prípadoch zastavená. Tento postup je však vo svojej podstate riskantný a do značnej miery závisí od dostupnosti optimálne vhodných darcov.
Pozitívne účinky liečby nie sú zjavné okamžite a dokonca aj za najlepších okolností môže choroba pokračovať v progresii aj niekoľko mesiacov. Mnoho pacientov je príliš pokročilých na to, aby v čase stanovenia diagnózy mohli využívať výhody tejto liečby. Rýchle zlepšenie techník transplantácie kostnej drene by malo znížiť mieru úmrtnosti v dôsledku samotného transplantátu.
Tento prístup bude pravdepodobne najefektívnejší, ak sa použije skôr, ako sa objavia príznaky choroby. Preto sú u pacientov s MLD potrebné vysoko spoľahlivé predsymptomatické diagnostické metódy, aby bola transplantácia kostnej drene všeobecne použiteľná.