Metreleptín

Analóg leptínu pri generalizovanej a čiastočnej lipodystrofii

Matthias Desch, Kogl, Rakúsko

Barraquer-Simonsov syndróm

Lipodystrofia je veľmi zriedkavý stav. Pacienti trpia nedostatkom alebo nedostatkom podkožného tuku a v dôsledku toho nedostatočnou funkciou endokrinného tkaniva. To zvyčajne vedie k ukladaniu ektopických tukov vo svaloch a pečeni v kombinácii s ťažkou metabolickou nerovnováhou podobnou cukrovke alebo obezite. Kvôli zhoršenej endokrinnej funkcii tukového tkaniva trpia pacienti tiež väčšinou nedostatkom leptínu. S metreleptínom je teraz k dispozícii syntetický analóg leptínu na liečbu nedostatku leptínu v lipodystrofii. Terapia môže masívne zlepšiť metabolické poruchy.
Drug Therapy 2019; 37: 274-6.

indikácia

Metreleptín (Myalepta®) je leptínová substitučná liečba používaná v kombinácii s diétou na liečbu účinkov nedostatku leptínu u pacientov s lipodystrofiou (LD):

  • s potvrdeným vrodeným generalizovaným LD (Berardinelli-Seipov syndróm) alebo získaným generalizovaným LD (Lawrencov syndróm) u dospelých a detí starších ako dva roky.
  • s potvrdenou familiárnou alebo získanou parciálnou LD (Barraquer-Simonsov syndróm) u dospelých a detí vo veku do 12 rokov, u ktorých nebolo možné dosiahnuť štandardnú liečbu adekvátnou metabolickou kontrolou [6].

farmakológia

Farmakodynamika (mechanizmus účinku)

LD je veľmi zriedkavé ochorenie (prevalencia 1: 1 000 000) a vyznačuje sa nedostatkom alebo úplnou absenciou podkožného tuku. LD môže byť buď genetický, alebo získaný (napr. Prostredníctvom autoimunitných chorôb). V závislosti od distribúcie chýbajúceho tukového tkaniva sa rozlišuje zovšeobecnená (postihujúca celé telo) a čiastočná (postihnuté časti tela) forma (Obr. 1) [1, 5, 7, 9–12]:

  • Vrodená generalizovaná lipodystrofia (CGL, Berardinelli-Seipov syndróm)
  • Familiárne čiastočné LD (FPLD)
  • Získané generalizované LD (AGL, Lawrenceov syndróm)
  • Získaná čiastočná LD (APL, Barraquer-Simonsov syndróm)

Obr. Formy lipodystrofie (LD) [po 5]. A) 33-ročná žena s vrodenou generalizovanou lipodystrofiou (Berardinelli-Seipov syndróm): Chýbajúci podkožný tuk, vyčnievajúci pupok, akanthosis nigricans na krku a v podpazuší, akromegaloidný vzhľad. B) 26-ročná žena s rodinnou čiastočnou lipodystrofiou: nedostatok podkožného tukového tkaniva na končatinách, usadeniny na tvári a brade. C) 8-ročný chlapec so získanou generalizovanou lipodystrofiou: Acanthosis nigricans na krku, v podpazuší a v slabinách. D) 45-ročná žena so získanou čiastočnou lipodystrofiou (Barraquer-Simonsov syndróm): nedostatok podkožného tukového tkaniva na tvári, krku, horných končatinách a hrudníku; Lipodystrofia na predných stehnách.

Ukazuje sa, že stanovenie správnej diagnózy často trvá dlho, pretože toto ochorenie je veľmi zriedkavé a vyžaduje veľa skúseností od ošetrujúceho lekára. Ako diferenciálna diagnóza je potrebné objasniť choroby, pri ktorých môže dôjsť aj k úbytku hmotnosti (chronické infekcie, podvýživa, mentálna anorexia, nekontrolovaný diabetes mellitus, tyreotoxikóza, kachexia spôsobená rakovinou, adrenokortikálna nedostatočnosť atď.) [5].

Leptín sa syntetizuje hlavne v podkožnom tukovom tkanive, hrá kľúčovú úlohu v metabolizme tukov a glukózy a riadi pocit hladu. Pretože u pacientov s LD chýba podkožné tukové tkanivo, vyskytuje sa nedostatok leptínu, čo však nie je povinné. Kombinácia nedostatku tukového tkaniva a deficitu leptínu je hlavnou príčinou vzniku ektopických tukových zásob, predovšetkým v pečeni a svaloch [7, 8]. To vedie k typickým metabolickým problémom, ako je inzulínová rezistencia, diabetes mellitus a hypertriglyceridémia, a podľa toho sa zvyšuje riziko kardiovaskulárnych chorôb. Relevantným problémom je, že metabolická nerovnováha je zvyčajne nadmerná a ťažko sa lieči klasickými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy a triglyceridov (TG), na rozdiel od príznakov spojených s bežným diabetes mellitus alebo obezitou. Metformín, inzulín, fibráty a statíny sa používajú hlavne na farmakologickú liečbu často refraktérnych metabolických porúch (väčšinou vo vysokých dávkach), je tiež veľmi dôležitá úprava životného štýlu [3].

Ak sa preukáže nedostatok leptínu, môže sa ako ďalšie terapeutické opatrenie nedávno nahradiť leptín. Metreleptín (rekombinantný ľudský N-metionylleptín; Myalepta®) je v EÚ schválený na liečbu generalizovanej a čiastočnej LD od 30. júla 2018.

Farmakokinetika

K dispozícii sú obmedzené údaje o farmakokinetike. Hlavné farmakokinetické parametre sú v stôl 1 uvedené [6].

tab. 1. Farmakokinetické parametre metreleptínu [6]

Absorpcia (jednorazová subkutánna aplikácia), cmax

0,1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň: 370 ± 184 ml/kg

0,3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň: 398 ± 92 ml/kg

3,0 mg/kg telesnej hmotnosti/deň: 436 ± 116 ml/kg

(približne 4 až 5-násobok objemu plazmy)

Žiadne štúdie, pravdepodobne čiastočne o katabolizme endogénnych bielkovín

Hlavne obličkou

3,8 až 4,7 hodiny, oneskorené v ADA

ADA: protilátka proti liečivu; KG: telesná hmotnosť

Klinické výsledky

Údaje o účinnosti

Účinnosť a bezpečnosť metreleptínu sa hodnotila v mnohých malých jednoramenných štúdiách u pacientov s generalizovanou a čiastočnou LD. Najväčšie z nich sa uskutočnilo počas 14 rokov a objavilo sa už v niekoľkých samostatných publikáciách.

Metreleptín pri generalizovanej a čiastočnej lipodystrofii

Pre konečnú analýzu boli skombinované údaje z dvoch samostatných štúdií, ktoré mali podobný protokol štúdie a pochádzajú z pilotnej štúdie (2000 - 2003) a vyššie uvedenej dlhodobej štúdie (2001 - 2014). Väčšina pacientov v dlhodobej štúdii sa zúčastnila aj pilotnej štúdie. Účastníkom muselo byť najmenej šesť mesiacov a mať klinicky relevantný LD a najmenej jednu metabolickú poruchu. Spoločným primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena HbA1c a percentuálna zmena TG nalačno od východiskovej hodnoty po 12 mesiacoch. Dávkovanie metreleptínu bolo prispôsobené veku a pohlaviu a podľa klinickej odpovede podľa komplexného vzoru, z ktorého dávka po schválení vyšla (pozri tam) [4, 6]. Výsledky sú v Tabuľky 2 a 3 zobrazené.

Tab. 2. Výsledky pri generalizovanej lipodystrofii (LD) [4]