Miller-Diekerov syndróm (lysencefália)
Miller-Diekerov syndróm sa vyznačuje lissencefália, vývojová abnormalita mozgu počas vnútromaternicového života. Normálne má mozgová kôra umiestnená na povrchu mozgu niekoľko vrstiev, ktoré sú brázdené početnými ryhami a ryhami. Ľudia s lyzencefáliou majú veľmi hladkú mozgovú kôru, počet zákrokov je veľmi nízky. Aj keď je mozgová kôra hladká, jej hrúbka je oveľa väčšia ako hrúbka normálnej mozgovej kôry. Je spojená s agenézou (nedostatkom) corpus callosum a kalcifikáciami na strednej čiare mozgových hemisfér. [1]
V niektorých oblastiach mozgu sú žirafy oveľa väčšie ako u zdravých ľudí, zatiaľ čo v iných oblastiach nie sú vôbec žiadne mozgové príhody. Normálne sa v 3. a 4. mesiaci vnútromaternicového života nervové a gliové bunky plodu množia a migrujú na povrch mozgu za vzniku mozgovej kôry. Lyzencefalia je spôsobená nedostatok tejto migrácie buniek. Miller-Diekerov syndróm sa často označuje ako Miller-Dieker-lysencephaly syndróm. [3]
Táto abnormalita mozgu vedie k závažné spomalenie intelektuálneho vývoja, oneskorený rast a fyzický vývoj, epileptické záchvaty, abnormálna stuhnutosť svalov (spasticita) spojená s hypotóniou (ochabnutie svalov) a ťažkosti s kŕmením. Záchvaty sa zvyčajne začínajú pred dosiahnutím veku 6 mesiacov, v niektorých prípadoch sa však vyskytujú od narodenia. Čím hladší je povrch mozgovej kôry, tým závažnejšie sú príznaky a príznaky ochorenia. [1]
V roku 1963 Miller opísal túto chorobu po vyšetrení dvoch detí, brata a sestry. Známky, ktoré pozoroval, boli mikrocefália (nízky obvod lebky), malá čeľusť, bizarné črty tváre, zlyhanie rastu, spomalenie motorického vývoja, dysfágia, abnormálne držanie tela (olupovanie a decerebrácia) a smrť vo veku 3, respektíve 4 mesiace. Pitva preukázala abnormality mozgu, obličiek, srdca a gastrointestinálneho traktu. Mozgová kôra v prípade týchto dvoch hladkých, veľkých komôr a histologická architektúra podobná plodu v priebehu 3-4 mesiacov vnútromaternicového života.
V roku 1969 Dieker opísal podobné zapojenie dvoch bratov a bratranca. Lysencefália bola spojená s malformáciami srdca, obličiek, polydaktyliou a abnormálnymi črtami tváre. Klinický obraz choroby neskôr dokončil Jones.
Miller-Diekerov syndróm je zriedkavé ochorenie, ku ktorému dochádza v dôsledku delécie génu na chromozóme 17p13.3. [2]
Epidemiológia
Miller-Diekerov syndróm je to zriedkavé ochorenie. Jediné epidemiologické údaje boli publikované v roku 1991, keď sa prevalencia klasickej lyzencefálie (lyzencefálie 1. stupňa), ktorá charakterizuje tento syndróm, odhaduje na 11,7 prípadov na 1 milión živo narodených detí. Dievčatá sú postihnuté viac. Údaje pochádzajú z holandskej štúdie, ale v súčasnosti sa predpokladá, že incidencia a prevalencia sú vyššie, s rozvojom MRI a rýchlejším rozpoznaním abnormalít migrácie neurónov. Približne 25 - 30% pacientov s klasickou lysencefáliou má Miller-Diekerov syndróm, pri ktorom lyzencefália nie je jediným prejavom, ale je spojená s početnými abnormalitami systémového a orgánového vývoja. [3]
Etiológia
Miller-Diekerov syndróm je a syndróm chromozomálnej delécie na chromozóme 17p3.3, táto anomália bola rozpoznaná v roku 1983. Spočiatku sa považoval za syndróm s autozomálne recesívnym prenosom, pretože u členov tej istej rodiny došlo k recidíve, potom sa však pozorovalo, že k delécii dochádza najčastejšie počas tvorby reprodukčných buniek (spermie a vajíčka) alebo môže sa vyskytnúť aj počas skorého vývoja plodu.
Je veľmi zriedkavé, že Miller-Diekerov syndróm je geneticky dedičný, v takom prípade je spôsob prenosu autozomálne dominantné zatiaľ čo u jediného dieťaťa stačí na to, aby došlo k delécii chromozómu 17 (buď od matky alebo od otca). Asi 12% ľudí s Miller-Diekerovým syndrómom dedí chromozomálne abnormality po rodičovi, ktorý je nosičom (ktorý nejaví známky choroby). V týchto prípadoch je rodič nositeľom tzv. Chromozomálnej abnormality vyvážená translokácia, v takom prípade sa nestratí ani nezíska nadbytočný genetický materiál, preto je nosič zdravý. Ak sa vyrovnaná translokácia prenesie na potomka, môže dôjsť k anomálii, preto dieťa zdedí a nevyvážená translokácia. Toto je chromozomálna abnormalita, pri ktorej buď chýba genetický materiál, alebo je v ňom nadmerný genetický materiál. Jedinci s Miller-Diekerovým syndrómom, ktorí zdedia nevyváženú translokáciu, stratia genetický materiál z krátkeho ramena chromozómu 17, čo spôsobí príznaky charakteristické pre toto ochorenie. [4]
Prítomných je takmer 100% pacientov s diagnostikovaným Miller-Diekerovým syndrómom delécia na chromozóme 17p13.3 (chromozóm 17, krátke rameno, pásmo 13, subpásmo 3). Takmer 50% týchto pacientov má deléciu viditeľnú pod mikroskopom, zvyšok má submikroskopickú deléciu (nie je možné ju pozorovať pod elektrónovým mikroskopom). U 12% pacientov je delécia výsledkom chromozomálnych abnormalít a preskupení vyvinutých na úrovni rodiny. Riziko recidívy v prípade sporadických delécií (tých, ktoré nespadajú do autozomálne dominantného transmisného modelu, tj. Väčšiny) je menej ako 1%.
U pacientov s Miller-Diekerom sú delécie chromozómu 17p13.3 väčšie v porovnaní s deléciami pacientov trpiacich izolovanou lyzencefáliou (nesúvisia s malformáciami tváre a orgánov). Nedávna štúdia našla oblasť 400 kilobáz, ktorá odlišuje deléciu od Miller-Diekerovho syndrómu od izolovanej lyzencefálie. Génom zodpovedným za výskyt lyzencefalie je v obidvoch prípadoch LIS1, kde dochádza k delécii. Delécia dvoch ďalších génov nazývaných CRK a 14-3-3 je spojená so závažnejším stupňom lyzencefalie. [5]
Klinický obraz
Miller-Diekerov syndróm sa prejavuje závažná lyzencefália, stupeň 1 alebo 2.
Značky ako napr polyhydramnión, intrauterinná retardácia rastu a znížené pohyby plodu. Novorodenec má malú váhu a malú veľkosť. Deti s Miller-Diekerovým syndrómom majú pokročilá mentálna retardácia. Nezískajú sediaci stav a nemôžu ísť samostatne s pomocou podporovateľa. V prípade tých, ktorí nezomrú do 3-4 mesiacov po pôrode, stupeň intelektuálneho vývoja zostáva na úrovni kojenca 3 - 6 mesiacov. Generalizovaná hypotónia (svalová slabosť) je prevládajúcou črtou v ranom veku, ale s rastom dieťaťa spasticita. epilepsia môže byť prítomný od narodenia, ale spravidla sa prvý záchvat vyskytuje v prvých 6 mesiacoch života vo forme infantilného spazmu. Dieťa sa veľmi ťažko kŕmi, pretože veľmi ťažko prehĺta mlieko, čo sa často môže skomplikovať objavením sa aspiračnej pneumónie. Lebečný obvod je pri narodení mierne zmenšený alebo dokonca normálny, ale lebečný obvod sa nezvýši a staršie dieťa bude mať mikrocefáliu. [3]
Aj pre tento syndróm existujú špecifické črty tváre vysoké čelo u dojčiat a malých detí, počas plaču na čele sa objavuje sieť zvislých záhybov, výbežok hornej pery, mikrognatizmus (malá brada, nie výrazný), tenké pery, sploštenie špirály v ušiach, dolné vložené uši, hypertelorizmus, krátky koreň depresívny nosový a čelný výbežok nosných dierok, výčnelok bočných nosových záhybov a sploštenie zygomatických kostí. Sú tiež prítomní srdcové, obličkové abnormality, kryptorchizmus u chlapcov, omfalokéla, polydaktylia a klinodaktyla. Môžem zriedka prezentovať cheiloschisis a/alebo palatoschisis (rozdelenie hornej pery a/alebo podnebia). [4]
Deti s lyzencefáliou majú epileptické encefalopatie, ktoré sa vyvinú z infantilné spazmy (Westov syndróm) až po Lennox-Gastautov syndróm alebo zmiešanú epilepsiu s nízkou frekvenciou výtokových špičiek na elektroencefalograme. Záchvaty sa vyvíjajú u viac ako 90% detí s lyzencefáliou pred dosiahnutím veku 6 mesiacov, z toho 80% sú infantilné kŕče, aj keď elektroencefalogram nevykazuje hypsarytmiu charakteristickú pre tento typ záchvatov. Vznik detských kŕčov je spojený s ešte väčším oneskorením psychomotorického vývoja. Po prvých mesiacoch života má väčšina detí záchvaty zmiešaného typu, ktoré zahŕňajú spojenie perzistentných infantilných spazmov s ohniskovými a generalizovanými tonickými motorickými záchvatmi, atypickými absenciami, komplexnými parciálnymi záchvatmi, myotonickými a atonickými záchvatmi. Niektoré deti s lyzencefáliou majú tiež charakteristické zmeny na elektroencefalograme, ako sú difúzne a rýchle rytmy s vysokou amplitúdou, ktoré sa považujú za špecifické pre túto malformáciu. [3]
Prognóza psychomotorického vývoja je veľmi zlá. Aj pri dobrej kontrole záchvatov je najlepšia úroveň vývoja dosiahnutá u detí s izolovanou lyzencefáliou rovnaká ako u päťmesačného dieťaťa. To zahŕňa sledovanie objektu, otáčanie zo strany na stranu a extrémne zriedka získanie polohy v sede. Kvôli generalizovanej hypotónii však nedokážu veľmi dobre držať hlavu. Pri zlej kontrole epileptických záchvatov zostávajú deti s lyzencefáliou na úrovni psychomotorického vývoja novorodenca.
V prvých rokoch života sa neurologické vyšetrenie zmieňuje o schopnosti dieťaťa sledovať oči očami a reagovať na zvuky, axiálnu hypotóniu a distálnu spasticitu. V prvých mesiacoch života sa dieťa môže prejaviť v určitých časoch opistotonus dureros (generalizovaná axiálna spasticita). Neskôr častá je distálna spasticita s proximálnou hypotóniou. U týchto osôb sa veľmi zriedkavo môže vyskytnúť spastická tetraplégia a skolióza.
Postupným rastom sa zlepšuje schopnosť dieťaťa prehĺtať jedlo, ale zhoršuje sa to, keď sa epileptické záchvaty opakujú a ich kontrola sa vráti do normálu. Vzhľadom na to, že tieto deti majú veľmi zlú kontrolu nad sekrétmi dýchacích ciest, najmä keď sú prechladnuté, môžu sa aspirovať do pľúc a môže sa u nich vyvinúť aspiračná pneumónia.
Väčšina detí s Miller-Diekerovým syndrómom sa nedožije viac ako 2 rokov, len veľmi málo z nich dosiahne vek 10 rokov. Najstarší jedinec s Miller-Diekerom zomrel vo veku 17 rokov. [4]
Zobrazovacia diagnostika
S výnimkou MRI a CT mozgu neexistujú žiadne ďalšie testy, ktoré by mohli pomôcť diagnostikovať Miller-Diekerov syndróm. MRI veľmi dobre zvýrazňuje mozgové štruktúry, zatiaľ čo CT zvýrazňuje oblasti kalcifikácie.
Lyzencefalia sa pozoruje na zobrazovacích klišé a môže mať niekoľko typov v závislosti od závažnosti delécie. Generalizovaná agiria zahŕňa úplnú absenciu konvolúcií s úplne hladkou mozgovou kôrou, ktorá zodpovedá stupeň 1 lyzencefálie. Lysencefália z stupeň 2 znamená to existenciu niekoľkých obratov na čelnej úrovni (pahigirie) s agirie vo zvyšku. 3. stupeň lyzencefálie zahŕňa prítomnosť pahigirie v niekoľkých mozgových hemisférach, ktorá sa vyskytuje v spojení s. 4. stupeň spočíva v prítomnosti difúzneho pahigiri alebo zmiešaného pahigiri, ktorý zahrnuje normálne giri aj giri s jednoduchým tvarom a väčšou hrúbkou mozgovej kôry a 5. ročník predpokladá prítomnosť zmiešaného pahigiri s niekoľkými závitmi normálnej formy v porovnaní so stupňom 4.
Hrúbka mozgovej kôry je oveľa väčšia, je viac ako 3 milimetre (3 mm je normálna hrúbka). Dochádza tiež k zväčšeniu zadnej časti bočných komôr (kolprocefália) a hypoplázii (nedostatočný vývoj) corpus callosum. Kalcifikácie sa môžu vyskytnúť aj v strednej oblasti na úrovni komory 3. Štruktúry zadnej fossy (mozoček, mozgový kmeň) majú normálny vývoj. [1]
Miller-Diekerov syndróm nie je jediná choroba spojená s lissencefália. Existuje viac ako 20 genetických syndrómov, ktoré majú ako charakteristiku lyzencefáliu. Prenosový model môže byť autozomálne dominantný, autozomálne recesívny a viazaný na X. Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť lyzencefália v dôsledku cytomegalovírusovej infekcie v maternici. Stanovenie presnej diagnózy Miller-Diekerovho syndrómu je veľmi dôležité, pretože rodičia môžu byť nasmerovaní na genetické poradenstvo a je možné vypočítať pravdepodobnosť postihnutia ďalšieho dieťaťa. Po stanovení klinickej a zobrazovacej diagnózy sa dieťaťu skontroluje DNA, aby sa zistila delécia chromozómu 17. Z tohto dôvodu sa vzorka krvi podrobí cytogenetickej analýze, pri ktorej sa chromozómy plodu vyšetria pod mikroskopom. tradičnými technikami. Ak to nezvýrazní odstránenie, použijú sa iné metódy na pozorovanie odstránení, ktoré sú príliš malé na to, aby sa dali pozorovať obvyklými technikami. Mikrodelecie môžu byť zvýraznené technikou FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia), ktorá dokáže detekovať oblasti chromozómov, kde chýbajú veľmi malé časti DNA. [2]
Prenatálna diagnostika
Keď bola detekovaná delécia na chromozóme 17 u už postihnutého dieťaťa musí sa tiež analyzovať DNA oboch rodičov, aby sa zistilo, či jeden z nich nesie vyváženú translokáciu. Aj keď väčšina rodičov, ktorí majú deti s diagnostikovaným Miller-Diekerovým syndrómom, majú normálne chromozómy, asi v 20% prípadov bude mať rodič vyváženú translokáciu. V takom prípade je riziko mať ďalšie deti s rovnakou diagnózou vysoké. Dôrazne sa odporúča, aby boli ďalší členovia rodiny podrobení cytogenetickej analýze, pretože vyvážené translokácie môžu byť geneticky prenášané v rodine bez toho, aby došlo k ochoreniu a bez zistenia chromozomálnej abnormality, kým nenastane prvý prípad. Prvým krokom na začiatku analýzy DNA ostatných členov je genetické poradenstvo, ktoré poskytne podrobnú históriu choroby a chorôb týchto členov a vytvorí rodokmeň, aby sa rozhodlo, ktorí členovia by mali podstúpiť genetické testovanie.
Aj v prípade párov, ktoré porodili dieťa s Miller-Diekerovým syndrómom, je možné stanoviť prenatálnu diagnózu v prípade budúceho tehotenstva. Prenatálna diagnostika je dôležitá v tých 20% prípadov, keď má jeden rodič vyváženú translokáciu. V prípade spontánnych mutácií chromozómu 17 je riziko recidívy menšie ako 1%, v takom prípade nie je prenatálna diagnostika veľmi dôležitá, pretože obaja rodičia majú normálne chromozómy. [3], [4]
Riziko, že pár, v ktorom má jeden z členov vyváženú translokáciu, bude mať ďalšie dieťa s Miller-Diekerom, je medzi 25 a 33%. Na vykonanie prenatálnej diagnostiky sa vykoná biopsia choriových klkov alebo amniocentéza, aby sa získala vzorka buniek z embrya na cytogenetické štúdie. Prenatálna diagnostika lizencefálie pomocou ultrazvuku nie je možná, pretože mozog je v prvom tehotenstve hladký. Lyzencefaliu možno dokázať po 28. týždni tehotenstva. [4]
Liečba
Liečba Miller-Diekerovho syndrómu je prísne symptomatická, na tento syndróm neexistuje liečebná liečba. Novorodenci, ktorí majú veľké ťažkosti s prehĺtaním mlieka, sa majú kŕmiť nasogastrickou sondou. Je to dočasné, pretože problémy s kŕmením sa zlepšujú s rastom dieťaťa. Ak sa problém nevyrieši, nejaký sa nainštaluje gastrostómia kŕmenie vyhnúť sa komplikáciám, ako je aspiračný zápal pľúc a podvýživa. Antiepileptická liečba sa zavádza na kontrolu záchvatov, pričom odpoveď na liečbu je podobná ako u detí trpiacich rovnakým typom záchvatov, ktoré nesúvisia s Miller-Diekerovým syndrómom. [3]