MILS syndróm (Leighov materinský dedičný syndróm)
MILS syndróm (maternicky zdedený alebo mitochondriálny Leighov syndróm), tiež známy ako Leighova choroba alebo subakútna nekrotizujúca encefalopatia je to zriedkavý neurometabolický stav, ktorý ovplyvňuje centrálny nervový systém. Je pomenovaná po anglickom neuropatológovi, ktorý tento stav popísal prvýkrát v roku 1951. (1)
Jedná sa o dedičný stav, ktorý zvyčajne postihuje deti vo veku od 3 mesiacov do 2 rokov, v zriedkavejších prípadoch dospievajúcich alebo dospelých. Toto ochorenie je spôsobené mutáciami v mitochondriálnej DNA alebo jadrovej DNA (gén SURF1 a niektoré faktory COX), ktoré spôsobujú zhoršenie motorických schopností a pravdepodobne smrť. (2) (1)
Syndróm MILS je charakterizovaný poruchami motility. nesúhlas je najčastejším prejavom. Pri nástupe je multifokálny a postupuje pomaly. Je spojená s stuhnutosťou, tremorom, choreou, hypokinézou, myoklóniou a motorickými tikmi. Keď budete postupovať rýchlo, prvými príznakmi môže byť ťažké prisávanie a strata kontroly nad hlavou a motoriky.
Syndróm MILS je extrémne zriedkavý. Liečba zatiaľ neexistuje. Možno odporučiť stravu s vysokým obsahom tukov a nízkym obsahom sacharidov. Môžu sa podávať rôzne kombinácie vitamínov a iných kofaktorov, ale bez údajov podporujúcich ich účinnosť. (3)
Patofyziologický mechanizmus
mitochondrie sú základnými orgánmi eukaryotických buniek. Ich funkciou je premena energie glukózy, aminokyselín a mastných kyselín na ATP (adenozíntrifosfát). Mitochondrie majú svoju vlastnú DNA, ktorá sa nazýva mitochondriálna DNA (mtDNA).
Informácie kódované touto DNA sa používajú na výrobu niektorých enzýmov nevyhnutných pre produkciu ATP.
Porucha oxidačnej fosforylácie môže byť spôsobená mutáciami v mitochondriálnej alebo jadrovej DNA. Posledne uvedené zahŕňajú väčšinu etiológií MILS syndrómu, aj keď nie je vždy možné identifikovať konkrétnu mutáciu zodpovednú za ovplyvnenie konkrétneho jedinca.
Bez ohľadu na genetický základ spôsobuje účinok mitochondriálnu dysfunkciu. V prípade syndrómu MILS sú ovplyvnené vitálne bunky mozgu a bazálnych ganglií, čo vedie k nedostatku energie v bunkách, ktoré menia centrálny nervový systém a inhibujú motorické funkcie. (4)
Nedostatok komplexu pyruvátdehydrogenázy je spojený s abnormálnym mitochondriálnym metabolizmom. Cyklus kyseliny citrónovej je hlavným biochemickým procesom, ktorý produkuje energiu zo sacharidov. Porucha tohto cyklu zbavuje telo energie a spôsobuje nadmerné hromadenie laktátu. Nadmerná akumulácia laktátu spôsobuje nešpecifické príznaky (silná letargia, ťažká strava, tachypnoe), najmä počas choroby, stresu alebo vysokého príjmu sacharidov.
Progresívne neurologické príznaky zvyčajne začínajú v detstve, ale môžu byť zrejmé od narodenia. Môže ísť o oneskorenie vývoja, prerušovanú ataxiu, slabý svalový tonus, abnormálne pohyby očí alebo záchvaty.
Charakteristickým znakom tohto stavu je degenerácia mozgovej šedej hmoty s tesnením nekrózy a množenie kapilár. (3) (4)
Závažné nedostatky enzýmov môžu viesť k závažným malformáciám mozgu z dôvodu nedostatku energie počas vývoja plodu. Morfologické abnormality sa prejavia pred 10. týždňom tehotenstva. Pri prenatálnom nástupe syndrómu MILS sa často pozoruje abnormálny vývoj corpus callosum.
Progresívne neurologické poškodenie sa líši u novorodencov so zjavne zdravým mozgom. U niektorých jedincov so syndrómom MILS sa môže vyskytnúť hypomelinizácia, cystické lézie a glióza kôry alebo malého mozgu s degeneráciou popola alebo nekrotizujúcou encefalopatiou. (4) (5)
Spôsob prenosu
Syndróm MILS môže mať rôzne vzorce dedičnosti. Najčastejšie sa dedí autozomálne recesívnym vzorom, čo znamená, že obe kópie génu v každej bunke majú mutácie. Tento model sa týka génov obsiahnutých v jadrovej DNA. Rodičia jedinca s autozomálne recesívnym stavom nesú každý s kópiou mutantného génu, ale nejavia žiadne príznaky a príznaky tohto stavu.
U 25% postihnutých osôb je stav zdedený mitochondriálnym alebo materským modelom. Vzťahuje sa na gény obsiahnuté v mitochondriálnej DNA. Pretože vajcia obsahujú mitochondrie a nie spermie, môžu iba ženy prenášať mitochondriálne stavy na deti. (2)
príznaky a symptómy
Epidemiológia
Podmienka je veľmi zriedkavá. Doteraz bolo na celom svete hlásených niekoľko stoviek prípadov. Väčšina mutácií je sporadická a miera recidívy je veľmi nízka. Skutočný výskyt ochorenia nie je známy, pretože mierne mutácie v géne E1 alfa na chromozóme X môžu byť asymptomatické, najmä u žien.
Rodové rozdiely sa vyskytujú, pretože nedostatočné enzýmy sú kódované chromozómom X. Heterozygotné ženy môžu vykazovať závažné príznaky, aj keď muži sú postihovaní závažnejšie. Vek nástupu sa líši od novorodenca do detstva a závisí od zvyškovej enzymatickej aktivity. (4) (5)
História medicíny
Fyzikálne vyšetrenie
Neurologické vyšetrenie
Dýchacie vyšetrenie
Abnormálna morfológia tváre
Úmrtnosť a chorobnosť
Ľudia s MILS syndrómom a novorodeneckým alebo infantilným nástupom zvyčajne zomierajú v prvých rokoch života. Nástup neskorého detstva zvyčajne nie vždy súvisí s prežitím do dospelosti. (5) (6)
Všetky deti sa narodia so zvyškovou enzymatickou aktivitou, pretože úplný nedostatok pyruvátdehydrogenázy je nezlučiteľný so životom. Deti s 15% alebo menej normálnej enzymatickej aktivity neprežijú novorodenecké obdobie. Enzymatická aktivita nad 25% je spojená s menej závažným ochorením a je charakterizovaná ataxiou a miernou psychomotorickou retardáciou. Niektoré terapie môžu predĺžiť život ťažko postihnutým jedincom, avšak progresívna povaha neurologického poškodenia spôsobuje významnú chorobnosť. (4) (6)
Diagnostické
Laboratórne štúdie
Zobrazovacie štúdie
NMR spektrum:
MRI vykonané ihneď po narodení môže vykazovať dilatáciu komôr, mozgovú atrofiu, hydrancefáliu, čiastočnú alebo úplnú absenciu corpus callosum, absenciu dreňových pyramíd alebo mimomaternicových alebo abnormálnych dolných olív.
MRI vykonané u detí s progresívnymi neurologickými príznakmi môže vykazovať symetrické cystické lézie a gliózu kôry, bazálnych ganglií alebo malého mozgu alebo generalizovanú hypomyelinizáciu.
Spektroskopia magnetickej rezonancie:
Štúdia ukazuje hladinu laktátu u ľudí so syndrómom MILS. Hladiny N-acetylaspartátu a cholínu sú pri hypomyelinácii konštantné. (6) (4)
Liečba
Liečba, ktorá priamo stimuluje enzýmový komplex pyruvátdehydrogenázu, zabraňuje akútnemu zhoršeniu syndrómu. Korekcia acidózy neodstráni všetky príznaky. Poranenia mozgu sú bežné a obmedzujú zotavenie z normálnej funkcie.
Doplnenie kofaktora tiamínom, karnitínom a kyselinou lipoovou je štandardom lekárskej terapie. Niektoré údaje ukazujú, že vysoké dávky tiamínu môžu byť účinnejšie pri niektorých mitochondriálnych mutáciách. (4) (6)
Na kontrolu laktátovej acidózy sa používajú ketogénne diéty s obmedzeným príjmom sacharidov, ale s minimálnym úspechom.
Dichlóracetát znižuje inhibičnú fosforyláciu komplexu pyruvátdehydrogenázy. Nedávno sa zistilo, že podávanie dichlóracetátu po dobu 6 mesiacov je dobre tolerované, ale bez neurologického zlepšenia. Dlhodobé užívanie je spojené s reverzibilnou periférnou neuropatiou a zvýšenými transaminázami. Zdá sa, že súčasné podávanie tiamínu chráni pred neuropatiou u zvierat. Kvôli neznámym výhodám tejto zlúčeniny zostáva experimentálnym liekom.
Na liečbu acidózy sa často používa orálny citrát. (4) (5)