Monogénna obezita (nedostatok receptora melanokortínu-4) SpringerLink
Monogénna obezita (nedostatok receptora melanokortínu-4)
Rastúca miera obezity u detí i dospelých je globálnym problémom, pretože obezita nielenže sama o sebe vedie k množstvu sťažností, ale je aj dôležitým rizikovým faktorom pre mnoho sekundárnych chorôb, ako sú: B. predstavuje ochorenie koronárnych artérií, hypertenziu alebo diabetes mellitus. Obezita je spôsobená predovšetkým nadmerným príjmom energie a nedostatočnou spotrebou kalórií, napriek tomu je komplexným ochorením, ktoré sa vo väčšine prípadov dá považovať za multifaktoriálne. Multifaktoriál znamená, že obezita je spôsobená genetickými zložkami, ako aj podmienkami a správaním sa v prostredí (strava a životný štýl). Podiel genetiky na obezite sa v súčasnosti odhaduje na 40–70%, k čomu prispievajú kumulatívne účinky mnohých rôznych génov, ako aj účinky na génové prostredie (epigenetika). Mnohé z týchto takzvaných génov obezity, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti do jedla, energetickej homeostáze, sekrécii a účinku inzulínu alebo na adipogenéze, boli identifikované na základe analýz GWAS (Genome Wide Association Studies) alebo kandidátskych génov a vzhľadom na ich úlohu pri vývoji. a predispozícia k obezite.
Asociácia rôznych variantov génov (Leptín, leptínový receptor, prokonvertáza, pro-opiomelanokortín a melanokortín-4 receptor [MC4R]) s obezitou sa v súčasnosti preukázali v mnohých štúdiách. Ďalej boli identifikované veľmi zriedkavé formy obezity, ktoré možno vysledovať až k patogénnym variantom (mutáciám) jednotlivých génov.
Predstavuje teda nedostatok receptora melanokortínu-4 (MC4R), spôsobené patogénnymi variantmi v MC4R-Gén (OMIM 155541) je nielen najbežnejšou známou príčinou monogénnej obezity (OMIM 601665), ale môže tiež prispievať k polygénnej/multifaktoriálnej obezite [1, 2].
Patofyziológia a klinický význam
Receptor melanokortínu-4 (MC4R) patrí do rodiny receptorov spojených s G-proteínom a má sedem transmembránových domén. Gantz a kol. [3] Receptor, ktorý bol prvýkrát klonovaný v roku 1993, je primárne exprimovaný v mozgu, najmä v hypotalamických oblastiach, a podieľa sa na regulácii príjmu potravy a telesnej hmotnosti [4]. Päť melanokortínových receptorov je očíslovaných podľa poradia, v ktorom sú charakterizované, a líšia sa svojimi tkanivovými a väzobnými špecifikami, s nasledujúcimi MC4R tiež MC3R podieľať sa na regulácii hmotnosti a hmotnosti telesného tuku. Melanokortínové receptory sprostredkovávajú účinky takzvaných melanokortínov, ktorých skupina zahŕňa adrenokortikotropín (ACTH) a hormóny stimulujúce melanocyty (MSH) α - MSH, β - MSH a γ - MSH, ktoré všetky tvoria proproteínový proopiomelanokortín (POMC) sa tvoria. Názov „Melanokortín“ pochádza zo schopnosti týchto hormónov stimulovať produkciu melanínu v melanocytoch, ale tiež indukovať biosyntézu kortizolu a uvoľňovanie v nadobličkách.
Príznaky a klinická diagnóza
U ľudí existuje MC4R-Nedostatok charakterizovaný euglykemickou hyperinzulinémiou v detstve, zatiaľ čo normalizáciu hladín inzulínu (bez manifestácie cukrovky) je možné pozorovať v dospelosti [5]. Koncentrácie lipidov a leptínu v sére sú väčšinou v normálnom rozmedzí, rovnako ako hladiny voľného kortizolu v moči.
Zatiaľ čo pacienti s Leptín, leptínový receptor a prohormón konvertáza-1-Mutácie tiež často vykazujú hypogonadotropný hypogonadizmus, dochádza k pohlavnému vývoju a plodnosti MC4R-nedostatok ľudí nie je obmedzený.
The MC4R-Nedostatok vedie k obezite vysokého stupňa s výraznou hyperfágiou, ktorá sa objavuje už v detstve, aj keď zvyčajne nie je taká závažná ako u pacientov s nedostatkom leptínu alebo leptínových receptorov. Aj keď s niektorými súvisí MC4R-Boli hlásené mutácie zrýchleného rastu výšky a väčšej veľkosti tela alebo zvýšenej kostnej denzity [6], obezita je vo väčšine prípadov pozorovaná bez akýchkoľvek ďalších fenotypových abnormalít.
Genetická diagnostika
Dedičstvo a frekvencia
The MC4R-Gén sa nachádza na chromozóme 18q22 [7] a má exón, ktorý kóduje 332 aminokyselín. Vystavuje sa 0,5–5,8% obéznych detí a približne 2,3% obéznych dospelých MC4R-Varianty [8], ktoré vedú k strate funkcie receptora. Doteraz zistené varianty [9] boli väčšinou identifikované počas skríningu pacientov s morbídnymi chorobami (študijné populácie).
Dedičstvo je kodominantné, ale penetrácia je nižšia ako 100%, pretože boli tiež opísané nosiče heterozygotných mutácií, ktoré neboli ovplyvnené obezitou. Termín codominance popisuje jav, že dva genetické varianty (alely) génu majú rovnako silný účinok na fenotyp. Spravidla už v heterozygotoch existujú patogénne varianty (mutácie) MC4R-Pozoroval sa aj gén spojený s dedičnou obezitou, ale pozorovali sa aj homozygotné alebo dvojité mutácie trans (lokalizované na dvoch rôznych chromozómoch), čo viedlo k ešte výraznejšej expresii obezity ako u heterozygotných nosičov.
Indikácie pre molekulárnu genetiku MC4R-Diagnóza
Hlavným účelom genetického testu je diferenciálna diagnostika medzi dedičnou monogénnou a multifaktoriálnou obezitou.
MC4R-Genotypizácia je indikovaná u pacientov s
ťažká detská obezita
Genetické rady a dôsledky v dedičnosti MC4R-vada
Predtým, ako môže byť vykonaný genetický rozbor človeka kompetentným odborníkom a vykonaný v laboratóriu, musí byť pacient informovaný a primerane poučený. Toto genetické poradenstvo musí byť zdokumentované a pacient musí s analýzou súhlasiť písomne. Výsledok genetickej analýzy musí byť oznámený písomne a ukončený genetickou konzultáciou. Pacienti môžu kedykoľvek bez udania dôvodu odvolať vykonanie ľudskej genetickej analýzy alebo oznámenie výsledku.
Doklad o a MC4R-mutácia
Potvrdenie podozrenia na klinickú diagnózu
Skontrolujte, či sú príznaky a patogénne varianty (mutácie) v rodine kosegregované (v prípade potreby analýza rodiny)
Prispôsobte terapiu a poradenstvo v oblasti životného štýlu genetickým nálezom
Žiadne MC4R-Detegovateľná mutácia
Neexistuje dedičná obezita kvôli jednej MC4R-Predtým nedostatok.
Existuje multifaktorová obezita.
Genetická chyba spôsobujúca dedičnú obezitu spočíva v inom géne (napr. Leptín, leptínový receptor)., POMC) pred, vpredu.
Použitá analytická metóda detekuje iba známe a/alebo nie všetky typy mutácií MC4R-Gens. V DNA pacienta sa vyskytujú zriedkavé polymorfizmy, ktoré znamenajú, že alela nemôže byť amplifikovaná, a preto nie je možné zistiť príslušnú mutáciu.
Genetické nálezy: metodika, obsah, interpretácia
Štandardná genetická analýza je sekvenčná analýza jedného exónu z MC4R-Gén, pričom detekovanými patogénnymi variantmi (mutáciami) sú väčšinou takzvané missense mutácie (mutácie vedúce k zámene aminokyselín) alebo menšie delécie alebo inzercie.
The MC4R-Gén obsahuje iba jediný exón kódujúci 332 aminokyselín, ktorý sa rutinne vyšetruje po izolácii genómovej DNA z celej krvi pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a následnej sekvenčnej analýzy. Na detekciu väčších odstránení, ktoré zahŕňajú MC4R-Gen [10], môže byť tiež uskutočnená MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification - SALSA MLPA probemix P220-B1 Obesity, MRC Holland). Východiskovým materiálom potrebným na analýzu sú 2–5 ml periférnej EDTA alebo citrátovej krvi (vrátane písomného vyhlásenia o súhlase od pacienta alebo jeho zákonného zástupcu).
Patogénny variant (mutácia) spôsobujúci ochorenie sa dá predpokladať, ak bola mutácia predtým opísaná ako asociovaná s ochorením alebo ak je variant s chorobou segregovaný (napr. V príslušnej rodine). Deti chorého rodiča, ktorý je tiež a MC4R-Mutácie dedia s 50-percentnou pravdepodobnosťou a potom majú tiež zvýšené riziko obezity.
O tom, do akej miery môžu určité benígne varianty (polymorfizmy) určovať stravovacie správanie s ohľadom na rôzne makronutrienty alebo vývoj cukrovky alebo redukciu hmotnosti, sa diskutuje v literatúre [11, 12], ako aj to, či budú v budúcnosti dostupné terapie, ktoré MC4R-Môže účinne ovplyvniť prenos signálu [13].
literatúry
Tao Y (2010) Receptor melanokortínu-4: Fyziológia, farmakológia a patofyziológia. Endocr Rev 31: 506-543
Valette M, Bellisle F, Carette C, Poitou C, Dubern B, Paradis G, Hercberg S, Muzard L, Clément K, Czernichow S (2013) Stravovacie správanie u obéznych pacientov s mutáciami receptora melanokortínu-4: prehľad literatúry. Int J Obes (Londýn) 37 (8): 1027-1035. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.169
Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (1993) Molekulárne klonovanie, expresia a génová lokalizácia štvrtého melanokortínového receptora. J Biol Chem 268: 15174-15179
Krashes MJ, Lowell BB, Garfield AS (2016) Energetická homeostáza regulovaná receptorom melanokortínu-4. Nat Neurosci 19 (2): 206-219
Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S (2003) Klinické spektrum obezity a mutácií v géne pre melanokortín-4 receptor. N Engl J Med 348: 1085-1095
Kobayashi H, Ogawa Y, Shintani M, Ebihara K, Shimodahira M, Iwakura T, Hino M, Ishihara T, Ikekubo K, Kurahachi H, Nakao K (2002) Nová homozygotná missense mutácia receptora melanokortínu-4 (MC4R) v Japonka s ťažkou obezitou. Diabetes 51 (1): 243-246
Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (1994) Mapovanie ACTH, MSH a nervových (MC3 a MC4) melanokortínových receptorov u myší a ľudí. Genóm cicavcov 5: 508
Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, Picard F, Shapiro A, Zhang S et al (2006) Mutácie receptora melanokortínu-4 vo veľkej skupine ťažko obéznych dospelých: Prevalencia, funkčná klasifikácia, vzťah genotyp-fenotyp a nedostatok asociácie s nadmerným jedením. J Clin Endocrinol Metab 91: 1811-1818
Tan K, Pogozheva ID, Yeo GSH, Hadaschik D, Keogh JM, Haskell-Leuvano C a kol. (2009) Funkčná charakterizácia a štrukturálne modelovanie mutácií spojených s obezitou v receptore melanokortínu-4. Endocrinology 150: 114-125
Turner L, Gregory A, Twells L, Gregory D, Stavropoulos DJ (2015) Delécia génu MC4R u 9-ročného obézneho chlapca. Detské obezity 11 (2): 219-223. https://doi.org/10.1089/chi.2014.0128
Koochakpoor G, Daneshpour MS, Mirmiran P, Hosseini SA, Hosseini-Esfahani F, Sedaghatikhayat B, Azizi F (2016) Vplyv interakcie medzi polymorfizmom receptora melanokortínu-4 a stravovacími faktormi na riziko metabolického syndrómu. Nutr Metab (Londýn) 13:35