Monogénne formy obezity leptín a leptínový receptor; Ulmská univerzitná nemocnica
Sekcia pediatrickej endokrinológie a diabetológie
Monogénne formy obezity Leptín a leptínový receptor
U väčšiny pacientov vedú k obezite životné podmienky podporujúce obezitu alebo polygenetické chyby (je ovplyvnených niekoľko génov). Monogénne formy, pri ktorých sú defekty (mutácie) v jednom géne príčinou obezity veľmi ojedinelý.
Lekári a vedci v našej pracovnej skupine kombinujú klinický a základný vedecký výskum s cieľom charakterizovať známe mutácie a identifikovať ďalšie zatiaľ neznáme mutácie, ktoré vedú k genetickej obezite v ranom detstve. Je preto veľmi dôležitý ďalší vývoj metód molekulárnej diagnostiky. Diagnostika genetickej príčiny obezity pomôže znížiť záťaž chorôb na postihnutú rodinu. Pomáha tiež pochopiť riziko ochorenia u ďalších členov rodiny a v zriedkavých prípadoch umožňuje kauzálnu terapiu alebo aspoň optimalizovanú liečbu.
Tukové tkanivo je nielen veľkým zásobníkom energie v našom tele, ale aj endokrinným orgánom, ktorý formuje a uvoľňuje hormóny (adipokíny). The hormón Leptín hrá dôležitú úlohu v regulácii telesnej hmotnosti znižovaním príjmu potravy a zvyšovaním spotreby energie. Okrem regulácie telesnej hmotnosti má leptín ďalšie funkcie pri vývoji puberty, reprodukcie a imunitného systému.
Zmeny v genetickej informácii génu pre leptín (mutácie) môžu viesť k absencii tvorby leptínu (nedostatok leptínu) alebo k tvorbe narušeného hormónu (biologicky neaktívny leptín). U zdravých ľudí vedie zvýšenie tukového tkaniva k zvýšenej tvorbe a uvoľňovaniu leptínu, čo vedie k zníženému príjmu potravy a tým k chudnutiu. U ľudí s genetickou chybou tento regulačný mechanizmus už nie je zavedený a výsledkom je neustále priberanie na váhe a dokonca aj extrémna obezita.
Niektoré mutácie v géne pre leptín znamenajú, že sa hormón neprodukuje a/alebo neuvoľňuje. Toto sa nazýva a Nedostatok leptínu, hormón sa nedá zistiť v krvi.
Prvýkrát má naša pracovná skupina pacientov pri sebe biologicky neaktívny leptín identifikované (publikácia NEJM a JCEM). Na rozdiel od nedostatku leptínu sa produkuje hormón, ktorý je možné v krvi zistiť v normálnych alebo zvýšených koncentráciách. Produkovaný leptín je však zmenený mutáciou takým spôsobom, že sa už nemôže viazať na svoje cieľové miesto, leptínový receptor, a aktivovať ho, t. J. Je biologicky biologicky aktívny. S novo vyvinutým testom, ktorý detekuje biologicky neaktívny leptín, bolo možné identifikovať ďalších pacientov s touto diagnózou. Bioaktivitu leptínu je možné určiť v našom endokrinologickom laboratóriu.
Pacienti s nedostatkom leptínu, biologicky neaktívnym leptínom alebo s defektom leptínového receptora vykazujú rovnaké príznaky extrémnej obezity už v ranom detstve sprevádzané neukojiteľným pocitom hladu (hyperfágia). K rýchlemu prírastku hmotnosti dochádza už v prvom roku života, a to až do 2. narodeniny v indexe telesnej hmotnosti (BMI)> 25 kg/m 2 a v BMI> 30 kg/m 2 do 5. narodenín narodeniny výsledky. Postihnutí navyše trpia poruchami vývoja puberty a imunitného systému.
U pacientov s nedostatkom leptínu alebo biologicky neaktívnym leptínom existuje možnosť substitučnej liečby leptínom pomocou rekombinantného ľudského leptínového analógu (Metreleptín). Liek sa podáva subkutánne každý deň a vedie k normalizácii pocitu hladu, a tým k rýchlemu úbytku hmotnosti, ďalej k zlepšeniu metabolických zmien a k normálnemu vývoju puberty. Naše centrum pre zriedkavé endokrinné choroby je jedno z mála špecializovaných centier na svete, ktoré úspešne vykonáva substitučnú liečbu leptínom.
Naša skupina skúma okrem iného biologické funkcie leptínu. Napríklad skôr opísané mutácie v ľudskom géne pre leptín sú charakterizované funkčne štandardizovaným spôsobom a skúma sa vplyv mutácie na sekréciu alebo aktivitu leptínu.
Leptín produkovaný a uvoľňovaný tukovými bunkami sa dostáva do mozgu krvou, kde sa špecificky viaže na leptínové receptory. Väzbou a aktiváciou leptínového receptora sprostredkuje leptín jeho špecifický účinok v tele. Ak je leptínový receptor zmenený mutáciami, leptín sa už nemôže viazať a účinok sa nedostaví. Príznaky pacientov s defektným leptínovým receptorom sú veľmi podobné ako u pacientov s deficitom leptínu s porovnateľnou hmotnosťou v ranom detstve a výraznou hyperfágiou.
Nová terapeutická možnosť pre pacientov s určitými mutáciami leptínových receptorov používajúcich účinnú látku Setmelanotid, agonista receptora melanokortínu-4 (MC4R), je v súčasnosti vo fáze III klinického skúšania (pozri domovskú stránku zadávateľa štúdie https://www.rhythmtx.com/). Naša sekcia je jedným zo štyroch európskych testovacích centier zapojených do klinického skúšania setmelanotidu u pacientov s poruchou leptínového receptora. Doterajšie výsledky ukazujú, že denné podávanie setmelanotidu vedie k rýchlemu a výraznému zníženiu pocitu hladu a telesnej hmotnosti.
Ďalšie informácie o klinickej štúdii so Setmelanotidom nájdete tu.