Možnosti liečby diabetickej polyneuropatie

S ladičkou môžete
že u diabetika Neu-
ropatia predčasne znížená Vi-
skontrolujte pocit brationu
Foto: DDZ

Kauzálna liečba s cieľom čo najnormálnejšej hladiny cukru v krvi (takmer normoglykémia)
patogeneticky opodstatnená terapia
Manažment bolesti
Vyvarovanie sa rizikových faktorov a komplikácií.

Z terapeutických prístupov, ktoré začínajú patogeneticky, t. J. Ktoré špecificky pôsobia proti vývojovému mechanizmu diabetického PNP, prichádza do úvahy v každodennej klinickej praxi na základe dôkazov iba kyselina alfa-lipoová. V prípade neuropatickej bolesti sú v popredí antidepresíva, antiepileptiká, slabé a ako posledná možnosť silné opioidy a fyzikálne opatrenia. Terapeutický arzenál bol nedávno obohatený o antidepresívum duloxetín a antiepileptický pregabalín, špecifický blokátor vápnikových kanálov. Na začiatku adekvátnej liečby je dôkladné posúdenie pomeru rizika a prínosu s cieľom neustáleho udržiavania kvality života postihnutých.

Klinický význam diabetickej polyneuropatie

Distálna symetrická senzorická alebo senzomotorická polyneuropatia (DSP) je najdôležitejšou klinickou formou diabetickej neuropatie. Ich frekvencia dosahuje asi 30% všetkých pacientov s cukrovkou. DSP niekedy spôsobuje neznesiteľnú bolesť a značnú stratu citlivosti vrátane nestability v stoji a chôdzi a súvisí s funkčnými stratami, ako je znížená schopnosť chôdze. Klinický význam DSP lekári naďalej podceňujú. Nedávno zverejnený prieskum ukázal, že ošetrujúci lekári správne diagnostikovali mierny až stredne ťažký alebo ťažký DSP iba u 31% respektíve 66% ich pacientov, bez rozdielov medzi praktickými lekármi a endokrinológmi (1).

Klinické obrázky

Pod pojmom diabetická neuropatia sa rozumie klinicky manifestné alebo subklinické ochorenie, ktoré sa vyskytuje v súvislosti s diabetes mellitus a nemožno ho vysledovať späť k žiadnej inej príčine periférnej neuropatie. Aspoň každý štvrtý diabetik je postihnutý klinicky relevantným DSP. Frekvencia DSP u ľudí s patologickou glukózovou toleranciou (IGT) je 13,0%, o niečo vyššia ako u normálnej glukózovej tolerancie (8,9%) (2). Výskyt bolestivej neuropatie u diabetikov je na úrovni populácie okolo 16%. Epidemiologické štúdie ukazujú, že frekvencia periférnej neuropatie sa zvyšuje s vekom, zvyšuje sa trvanie cukrovky a nedostatočná kontrola cukrovky. Posledné údaje naznačujú úzky vzťah k obvodu brucha (viscerálna obezita) a okluzívnemu ochoreniu periférnych artérií (PAD) (2).

Najbežnejšou formou je prevažne distálna senzorická symetrická neuropatia (DSP). Začína sa zákerne a postupuje chronicky bez liečby. Vyskytuje sa prednostne na chodidle a dolnej časti nohy, zjavne preto, že dlhšie nervové vlákna sú zraniteľnejšie (distribúcia v závislosti na dĺžke), zriedkavejšie aj na horných končatinách (pančuchy alebo v tvare rukavíc) s typickými príznakmi, ako sú bolesť, brnenie, precitlivenosť a necitlivosť, ktoré sa zvyčajne vyskytujú Roztiahnite sa zdola (prsty na nohách, chodidlách, dolných končatinách) smerom hore. Odborne sa to nazýva „umierajúca chrbát-neuropatia“, čo znamená, že nervové vlákna spomaľujú svoju výkonnosť od konca vzdialeného od tela. Bolesť sa často charakterizuje ako pálivá (pálenie nôh), nudná, strelecká, spazmodická alebo bodavá (lancinujúca). Je charakteristické, že bolesť sa stáva silnejšou v noci a zlepšuje sa pri chôdzi. Bolesť môže byť tiež vyvolaná dotykom (alodýnia) alebo zhoršená (hyperalgézia). Klinicky viditeľné:

oslabené alebo chýbajúce svalové reflexy
Reformácia malých svalov chodidla
Zmyslové poruchy
Nestabilná chôdza a postoj v dôsledku zníženého pocitu (citlivá ataxia)
znížený pocit vibrácií (palhypestézia)
znížené vnímanie chladu a tepla
a znížený pocit bolesti (algézia)

Často sú zapojené tak pomalé vodivé dreňové drene malého kalibru alebo nervové vlákna bez drene drene, ako aj rýchlo vodivé nervové vlákna veľkého kalibru. Relatívne zriedkavé fokálne a multifokálne neuropatie s asymetrickým zlyhaním jedného alebo viacerých nervov si vyžadujú ďalšiu neurologickú diagnostiku. Pokiaľ ide o diferenciálnu diagnostiku, neuropatie v prípade nadmerného užívania alkoholu, urémie, hypotyreózy, nedostatku vitamínu B12, periférnej AVK a ako vedľajší účinok liekov je možné rozlíšiť jednoduchým spôsobom.

Súčasné možnosti liečby

Kauzálna terapia

Primárny prístup k kauzálnej liečbe je založený na eliminácii hyperglykémie spôsobujúcej chorobu úpravou metabolizmu čo najbližšie k normálu. Niekoľko randomizovaných štúdií (štúdia z Osla, štokholmská štúdia, DCCT) preukázalo, že dlhodobá takmer normoglykémia u diabetikov 1. typu znižuje riziko vzniku periférnej neuropatie alebo srdcovej autonómnej neuropatie (poškodenie nervov v kardiovaskulárnom systéme). ) vedie. Zosilnená inzulínová terapia však nevedie k úplnej prevencii DSP. Na to, do akej miery intenzívna liečba cukrovky dlhodobo znižuje riziko DSP u diabetikov typu 2, v súčasnosti nie je možné jednoznačne odpovedať kvôli rozdielnej situácii v údajoch (štúdia Kumamoto, UKPDS). To platí aj pre multifaktoriálne rizikové intervencie (štúdia typu 2). Existuje však konsenzus, že rizikové faktory pre DSP (fajčenie, nadmerná konzumácia alkoholu) a súvisiace pridružené choroby (nefropatia, retinopatia, PAD, hypertenzia, hyperlipidémia) musia byť zaznamenané a v prípade potreby liečené pri všetkých druhoch cukrovky (3).

Patogeneticky oprávnená terapia

Toto sú formy liekovej terapie, ktoré boli vyvinuté na základe experimentov na zvieratách pre patogenézu diabetickej neuropatie a sú predmetom výskumu. S výnimkou antioxidačnej liečby kyselinou alfa-lipoovou (kyselinou tioktovou) nie je v súčasnosti k dispozícii žiadny z patogeneticky opodstatnených terapeutických prístupov.

Manažment bolesti

Liečba bolestivej diabetickej neuropatie môže byť zložitá, pretože sa často neočakáva priama odpoveď na jednu látku. To môže súvisieť s mnohými mechanizmami podieľajúcimi sa na vývoji neuropatickej bolesti (4). Terapeutický rozsah sa v posledných rokoch významne rozšíril zavedením nových účinných látok, takže sú čoraz viac potrebné špecifické diferenciálne terapeutické znalosti týkajúce sa účinnosti a vedľajších účinkov látok. Aktuálne relevantné možnosti farmakoterapie sú uvedené v tabuľke 1. Pred začatím liečby je potrebné dodržiavať niekoľko všeobecných pravidiel:

Účinný liek sa musí nájsť u každého jednotlivého pacienta skúšaním (poznámka: kontraindikácie, interakcie)
Každý pacient potrebuje individuálne dávkovanie v závislosti od účinku a vedľajších účinkov (starostlivá úprava dávky = titrácia)
Neúčinnosť lieku by sa mala hodnotiť až po najmenej 2 - 4 týždňoch liečby dostatočným dávkovaním.

Zmiernenie bolesti od antidepresív

Terapeutický arzenál na zmiernenie neuropatickej bolesti bol nedávno významne obohatený o antidepresívum duloxetín (takzvaný selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu - SSNRI) a antikonvulzívny pregabalín, špecifický blokátor špecifickej podjednotky vápnikových kanálov. Na rozdiel od mnohých iných látok sa posledné dve uvedené látky vyznačujú osvedčenými údajmi o účinnosti a znášanlivosti z hľadiska podloženého dôkazmi.

Doteraz používané tricyklické antidepresíva (TCA) sú pre mnohých pacientov problematické, najmä pri viacerých ochoreniach, kvôli vysokej miere vedľajších účinkov (depresia a únava, prírastok hmotnosti, sucho v ústach, problémy s močením, kardiotoxicita). Amitriptylín je pravdepodobne najúčinnejší, stredná dávka je 75 mg a existuje jasný vzťah medzi dávkou a účinkom. Účinok je porovnateľný u pacientov s depresiou alebo bez depresie a objavuje sa nezávisle od súčasného zlepšenia nálady. Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) citalopram a paroxetín boli skúmané iba v jednotlivých štúdiách a nie sú schválené (4).

Terapeutické prístupy s antiepileptikami

Terapeutická účinnosť a bezpečnosť pregabalínu sa nedávno skúmala v súhrnnej analýze 6 štúdií počas 5 - 11 týždňov u 1 346 diabetikov s bolestivou neuropatiou. Miera odpovedí so znížením bolesti> 50% bola 46% (600 mg), 39% (300 mg), 27% (150 mg) a 22% (placebo). Najbežnejšími vedľajšími účinkami pod 150 - 600 mg/deň sú závraty (22,0%), ospalosť (12,1%), retencia periférnej vody (10,0%), bolesť hlavy (7,2%) a prírastok hmotnosti (5,4%). ) (6). Pretože študijná situácia pregabalínu pri bolestivej diabetickej neuropatii je oveľa stabilnejšia ako účinná látka gabapentín a úprava dávky je podstatne ľahšia, mal by sa uprednostniť pregabalín. V tejto súvislosti je potrebné spomenúť, že gabapentín sa v praxi často nadmerne predávkuje dávkou 300 - 900 mg/deň. V príslušnej štúdii bola dávka vo väčšine prípadov 3 600 mg/deň (4).

Karbamazepín nemožno odporučiť z dôvodu nedostatočných štúdií. Následná látka oxkarbazepín je štrukturálne podobná, ale metabolizuje sa odlišne a vykazuje zlepšený bezpečnostný profil u pacientov s epilepsiou. V nedávno zverejnenej štúdii trvajúcej viac ako 16 týždňov sa oxkarbazepín titroval od počiatočnej dávky 300 mg/deň po maximálnu dávku 1 800 mg/deň. Miera odpovedí bola 35,2% (oxkarbazepín) a 18,4% (placebo). Najbežnejšími vedľajšími účinkami vo 4-týždňovej titračnej fáze a vo fáze cieľovej dávky boli závraty (44,9/12,7%), bolesti hlavy (24,6/9,0%), nauzea (23,2/3,6%) a somnolencia. (11,6/9,0%), únava 11,6/5,5%), zvracanie (8,7/3,6%), hnačka (8,7/1,8%) a poruchy videnia (8, 7/1,8%). Ďalšie štúdie ukážu, či je možné túto látku schváliť (3). Ostatné antikonvulzíva, ako je lamotrigín a lakosamid, sú v súčasnosti v štúdiách fázy III, zatiaľ čo topiramát nebol úspešný.

Výsledky pre telu vlastnú látku kyselinu alfa lipoovú

Pre kyselinu alfa-lipoovú bola publikovaná metaanalýza 4 štúdií, ktorá ukazuje, že infúzna terapia 600 mg/deň (15 infúzií) počas 3 týždňov vedie k významnému zníženiu neuropatických symptómov, ako sú bolesť, parestézia a necitlivosť (9) . Miera odpovedí bola 52,7% pre kyselinu alfa lipoovú a 36,9% pre placebo. Štúdia SYDNEY 2 ukazuje, že účinná je aj orálna terapia 600 - 1 800 mg počas 6 týždňov (nepublikované údaje). Kyselina alfa-lipoová v súčasnosti nie je možné nahradiť ako voľnopredajnú látku a slabý opioidný tramadol sa môže použiť aj pri akútnej liečbe neuropatickej bolesti. Najzávažnejšia neuropatická bolesť si vyžaduje použitie silných opioidov, ako je oxykodón.

Kombinovaná liečba

Aj keď neexistujú žiadne údaje o kombinovanej liečbe, v praxi sú pre bolesť rezistentnú voči liečbe často nevyhnutné kombinácie rôznych tried látok. Nedávno publikovaná štúdia skúmala maximálnu prípustnú dávku kombinovanej liečby gabapentínom a morfínom v porovnaní s monoterapiou. Maximálna tolerovateľná dávka bola signifikantne nižšia v kombinácii s lepšou účinnosťou ako v monoterapii (10). To naznačuje aditívnu interakciu týchto látok. Môže byť užitočná aj kombinovaná liečba s antidepresívami a antikonvulzívami, najmä ak nie je kvôli vedľajším účinkom tolerovaná monoterapia vyššími dávkami.

Neliečivé spôsoby liečby

Vždy treba brať do úvahy možnosti nefarmakologickej liečby, ako je transkutánna stimulácia elektrických nervov (TENS), pretože sú prakticky bez vedľajších účinkov a pacienti ich často uprednostňujú. Nedávno sa nám podarilo preukázať priaznivý vplyv vysokofrekvenčnej svalovej stimulácie v porovnaní s TENS na neuropatické príznaky po 3 dňoch liečby (11). S frekvenčne modulovanou elektromagnetickou stimuláciou nervov (FREMS) s 10 ošetreniami počas maximálne 3 týždňov sa neuropatická bolesť významne znížila v porovnaní so stimuláciou placebom (12). Doteraz neexistujú kontrolované štúdie o akupunktúre pri neuropatickej bolesti.

Na záver treba opäť zdôrazniť, že umenie účinnej terapie bolesti spočíva v čo najlepšej úľave od bolesti s minimálnymi vedľajšími účinkami súčasne. Individuálna znášanlivosť príslušnej látky je základným kritériom pre rozhodnutie o terapii.

Tabuľka 1: Možnosti liečby bolestivej diabetickej neuropatie

Zarovnajte látku/odmerajte dennú dávku

600 mg ako i.v. infúzia (3 týždne)
600-1800 mg perorálne

Silné opioidy: Stimulácia elektrickej miechy oxykodónom 3 (ESCS)

TENS, fyzioterapia, balneoterapia, relaxačná terapia
akupunktúra

I: blízko normoglykémie	Diéta, inzulín, OAD	Individuálne prispôsobenie (Cieľ: HbA1c 6,5%)
II: Patogeneticky oprávnená terapia	kyselina alfa lipoová 2
III: ST, bolesť	Tricyklické antidepresíva (TCA)
Amitriptylín 3	(10-) 25 - 150 mg
Desipramín 1, 3	(10-) 25 - 150 mg
3. imipramín	(10-) 25 - 150 mg
3. klomipramín	(10-) 25 - 150 mg
Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SSNRI)
Duloxetín	60 - 120 mg
Venlafaxín 1	75 - 225 mg
Antikonvulzíva
3. pregabalín	150-600 mg
Gabapentín 3	900-3600 mg
Oxkarbazepín 1, 3	600-1800 mg
Slabé opioidy: tramadol 3	50 - 400 mg (20 - 160 kvapiek)
Ostatné
Kapsaicín 0,075%	4 x aktuálne (Trvanie: max. 8 týždňov)
IV: ST, terapia-refraktérna bolesť
Psychologická podpora

OAD = perorálne antidiabetiká; ESCS = elektrická stimulácia miechy; TENS = transkutánna stimulácia elektrických nervov; ST = symptomatická terapia;

1 Nie je schválené na liečbu neuropatickej bolesti;
2 V súčasnosti nie je možné refundovať;
3 Všimnite si plazivé dávkovanie

Prof. Dr. med. Dan Ziegler, Nemecké diabetologické centrum, Leibnizov inštitút na Univerzite Heinricha Heina v Düsseldorfe, Nemecká diabetologická klinika