Nádorové entity Chronická myeloidná leukémia Špecializovaný portál pre onkológiu BMS Oncology

Chronická myeloidná leukémia (CML) je malígne ochorenie krvotvorného systému. Na pozadí dobre preskúmanej patogenézy sa považuje za modelové ochorenie na diagnostiku a liečbu neoplastických ochorení. 1 Aj keď je CML stále nevyliečiteľná pomocou liekov, 2 od zavedenia inhibítorov tyrozínkinázy (TKI), väčšina pacientov má takmer normálnu dĺžku života. 3

chronická

Krvný obraz u pacienta s chronickou myeloidnou leukémiou

Chronická myeloidná leukémia: epidemiológia

  • V Nemecku sa každý rok rozvinie CML asi u 1 200 mužov a žien, pričom muži sú postihnutí o niečo častejšie ako ženy 1
  • Choroba sa môže vyskytnúť vo všetkých vekových skupinách; incidencia stúpa s vekom, takže priemerný vek nástupu je medzi 55 a 60 rokmi 1
  • Podľa prieskumov Inštitútu Roberta Kocha z rokov 2015 a 2016 bol podiel CML na všetkých všetkých prípadoch leukémie okolo 8,5% u dospelých 4
  • CML je u detí a dospievajúcich veľmi zriedkavá. Iba 2 - 3% prípadov leukémie v tejto vekovej skupine sú spôsobené CML (priemerný vek nástupu: 11 rokov, incidencia sa zvyšuje z 0,7 na 1,2 na milión po 14 rokoch) 5

Vďaka zlepšeným možnostiam liečby a súvisiacemu dlhšiemu celkovému prežívaniu pacientov od zavedenia TKI možno v priebehu najbližších desaťročí očakávať významné zvýšenie prevalencie. 4

Odhadované podiely (%) novo sa vyskytujúcej leukémie u dospelých v rokoch 2015 a 2016 4

Etiológia CML

Viac ako 95% pacientov s CML má recipročnú translokáciu t (9; 22) (q34; q11) medzi chromozómom 9 a 22, čím sa vytvorí skrátený chromozóm 22q-, takzvaný filadelfský chromozóm. 6 Z dôvodu prerušenia chromozómu 9 v segmente génu pre tyrozínkinázu Abelson (ABL) a chromozómu 22 v segmente génu oblasti zlomu klastra (bcr) sa oba gény na chromozóme 22 zlúčia a vytvorí nový segment génu, tzv. Výsledkom je fúzny proteín BCR-ABL1 s konštitutívnou aktivitou tyrozínkinázy. 6.

Fosforylácia BCR-ABL vedie k klonálnemu narušeniu krvotvorby s inhibíciou apoptózy a zvýšenej proliferácie granulocytov. 2.7

Chronická myeloidná leukémia: tvorba chromozómu Philadelphia 8

Tento gén je možné detegovať cytogeneticky u viac ako 95% pacientov s CML. 9 U približne 5% pacientov, ktorí nemajú chromozóm Philadelphia, je možné proteín BCR-ABL detegovať pomocou fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo reverznej transkripčnej polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR). 2

Napriek znalostiam molekulárnych procesov, ktoré spúšťajú CML, sa o ich vývoji vie len málo. 2 Jediná vec, ktorá je do značnej miery istá, je, že vysoké vystavenie žiareniu podporuje tvorbu chromozómu Philadelphia. 10

Chronická myeloidná leukémia: diagnóza

Typickými príznakmi CML sú únava, slabosť, strata chuti do jedla, strata hmotnosti, bolesť kostí alebo nepríjemné pocity v hornej časti brucha v dôsledku zväčšenia sleziny. Avšak najmä na začiatku ochorenia je veľa pacientov bez príznakov alebo má len málo príznakov, takže CML je často diagnostikovaná ako náhodný nález počas krvného obrazu. 1

Na diagnostiku CML je okrem anamnézy a fyzikálnych nálezov (sonografické stanovenie veľkosti sleziny a pečene) potrebné aj vyšetrenie periférnej krvi, biopsia kostnej drene s cytomorfológiou, ako aj cytogenetické a molekulárno-genetické analýzy.
použité. 1.11

Detekcia chromozómu Philadelphia

Cytogenetická analýza aspirátu kostnej drene umožňuje u veľkej väčšiny pacientov detekovať štandardnú translokáciu t (9,22) (q34; q11), takzvaný chromozóm Philadelphia (Ph +). 1 Okrem toho usporiadanie metafáz na karyograme dokáže zistiť ďalšie chromozomálne abnormality, ktoré majú potenciálne nepriaznivý vplyv na priebeh CML (napr. Trizómia 8, izochromozóm 17). 2 Ak je cytogenetická analýza nejednoznačná, použijú sa metódy ako je fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH). V porovnaní s klasickou chromozómovou analýzou vykazujú ešte vyššiu citlivosť a špecifickosť. Pre túto analýzu sú dostatočné bunky z periférnej krvi. 2

Inscenácia

Bunky pozitívne na BCR - ABL1 sú geneticky nestabilné a náchylné na vývoj genomových aberácií. Výsledkom je transformácia buniek z chronického na akútny leukemický fenotyp, a tým progresia pacienta z chronickej (CP) do akcelerovanej fázy (AP) a blastickej krízy (BP). 2

Definície akcelerovanej fázy a blastickej krízy pri chronickej myeloidnej leukémii podľa WHO a ELN 2

90–95% pacientov je v chronickej fáze v čase stanovenia diagnózy. Chronická myeloidná leukémia je diagnostikovaná iba zriedka v pokročilých štádiách akcelerovanej fázy a blastickej krízy. 2

Molekulárna odpoveď je prognosticky rozhodujúca

Kľúčovým cieľom terapie CML v dnešnej dobe je dosiahnuť stabilnú hlbokú molekulárnu odpoveď (DMR). Podľa súčasných pokynov ELN od roku 2020 je hlbokou molekulárnou reakciou zníženie logaritmických transkriptov BCR-ABL o 4 log. alebo viac definované 11: MR 4 (BCR-ABL1IS ≤ 0,01%), MR 4,5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032%) alebo MR5 (BCR-ABL1 ≤ 0,001%) popisujú zníženie BCR-ABL - Prepisy do 4, 4,5 alebo 5 úrovní protokolu.

Táto definícia berie do úvahy výsledky štúdie, ktoré ukázali, že tieto nízke logaritmické úrovne sa dosahujú s TKI druhej generácie 11,12 a tvoria základ pre hodnotenie odpovede na liečbu ako súčasť následného sledovania. 11

Chronická myeloidná leukémia: definícia molekulárnej odpovede 11

Skutočnosť, že obzvlášť hlboká remisia a počiatočný čas hlbokej remisie majú vysoký prognostický význam, sa potvrdila okrem iného na základe údajov zo štúdie CML-IV nemeckej študijnej skupiny pre CML:

  • U pacientov, ktorí mali aj po troch mesiacoch liečby BCR-ABL záťaž> 10% alebo> 35% Ph + metafáz, bolo možné čoskoro na začiatku predvídať zvýšené riziko neadekvátneho terapeutického úspechu
  • Pacienti, ktorí dosiahli záťaž BCR-ABL> 1% alebo úplnú cytogenetickú remisiu po šiestich mesiacoch, nemali vysoké riziko progresie 5
  • Pacienti, ktorí splnia kritickú hranicu 13 rokov

Liečba chronickej myeloidnej leukémie

TKI: CML terapia prvej voľby

Prvou voľbou pri liečbe chronickej myeloidnej leukémie Ph + je použitie (inhibítora tyrozínkinázy (TKI). Schválené pre liečbu prvej línie sú imatinib a TKI druhej generácie nilotinib, bosutinib a dasatinib. Cieľom je, aby všetci postihnutí pacienti prežili s normálnou kvalitou života. 14 Es Ukázalo sa, že TKI druhej generácie v prvej línii vedú k rýchlejšej a hlbšej molekulárnej remisii (MR 4,5) a vykazujú zlepšenú účinnosť v porovnaní s TKI prvej generácie imatinibu. Preto sú v súčasných pokynoch TKI druhej generácie tiež odporúčané v prvom riadku 1,2,15

Spočiatku pred TKI môže byť potrebné podať hydroxymočovinu na rýchle zníženie nadmerne zvýšených leukocytov. 1 Interferón-α v kombinácii s cytarabínom 16 môže stále hrať úlohu v kombinovanej liečbe s TKI.

Odozva na liekovú terapiu pre CML sa hodnotí podľa hematologických, cytogenetických a molekulárnych remisií, najmä pomocou štandardizovaného molekulárneho monitorovania BCR-ABL1IS. Varovania by mali povzbudiť pacientov, aby boli dôslednejšie sledovaní, aby bolo možné včas prejsť na zlyhanie liečby. 17

Míľniky odpovede na terapiu TKI pre každú líniu terapie (vyjadrené ako BCR-ABL1IS) 11

Manažment CML pre zlyhanie liečby

V prípade zlyhania liečby alebo progresie do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy by sa malo vykonať cytogenetické vyšetrenie bunkových metafáz v kostnej dreni, analýza PCR a analýza mutácií. 17

50% pacientov so zlyhaním alebo progresiou liečby má bodové mutácie v BCR-ABL kinázovej doméne. Doteraz bolo opísaných viac ako 100 rôznych bodových mutácií, ktoré súvisia s rezistenciou na imatinib. Pre TKI druhej generácie je spektrum mutácií rezistencie výrazne menšie. 2

Po neadekvátnej reakcii, rezistencii alebo intolerancii na TKI prvej línie usmernenie odporúča prejsť na alternatívnu TKI pre druhú a nasledujúce línie liečby. 2 Liečba je individuálne založená na cytogenetickej a molekulárno-biologickej reakcii, komorbiditách, spektre vedľajších účinkov a stave mutácie. 17 Ak je prítomná mutácia rezistencie T315I, odporúča sa použitie ponatinibu.

Kritériá pre optimálnu odpoveď, varovania a zlyhanie liečby zodpovedajú kritériám liečby prvej línie.

Remisia bez liečby

Podľa súčasných usmernení Európskej leukémie (ELN) od roku 2020 možno u pacientov s CML s pretrvávajúcou hlbokou molekulárnou odpoveďou zvážiť prerušenie liečby TKI s cieľom dosiahnuť remisiu bez liečby (TFR). 11 Koncepcia TFR je tiež súčasťou súčasných usmernení DGHO 18 a ESMO. 2

Podľa usmernenia DGHO sú ústrednými kritériami ako minimálne požiadavky na pokus o vysadenie TKI dosiahnutie MR 4,5 a stabilná hlboká molekulárna remisia (MR4 alebo lepšia) nepretržite pretrvávajúca viac ako 2 roky. 1 Pacienti s TKI druhej generácie to dosahujú častejšie Stupeň remisie ako je prípad prvej generácie TKI imatinibu. 1.19

Minimálne požiadavky na ukončenie liečby TKI podľa odporúčaní DGHO 1

Po vysadení TKI usmernenie odporúča dôkladné kontroly: citlivá, štandardizovaná, kvantitatívna RT-PCR v prvej polovici roka každé štyri týždne, v druhej polovici roka každých šesť týždňov a potom každé tri mesiace).

Môžete sa obrátiť na nášho úradníka pre ochranu údajov EÚ na adrese [email protected], aby ste mohli uplatniť svoje práva na ochranu údajov a vyjadriť svoje obavy alebo otázky týkajúce sa zaobchádzania s vašimi osobnými údajmi spoločnosťou Bristol-Myers Squibb GmbH & Co KG aA.

Tento odkaz vás prevedie na webovú stránku skupiny spoločností Bristol-Myers Squibb, ktorá slúži iným účelom, obsahuje obsah, ktorý nemusí byť podľa platných právnych predpisov vhodný pre všetkých divákov alebo podlieha iným podmienkam. Bristol-Myers Squibb odporúča, aby ste si pred prístupom na takúto webovú stránku overili, že ste cieľovou skupinou a že váš prístup na webovú stránku je v súlade s platnými zákonmi a predpismi. Ak chcete pokračovať, kliknite na „OK“, v opačnom prípade kliknite na „Zrušiť“.

Z právnych dôvodov môžu navštíviť webové stránky súvisiace s výrobkami iba členovia zdravotníckych pracovníkov a novinári v oblasti medicíny.

Prihlás sa teraz

Prihláste sa do svojho účtu DocCheck a potvrďte, že ste členom lekárskej profesie a spĺňate tieto požiadavky.