Náhrada železa u detí - PDF na stiahnutie zadarmo

Substitúcia železa u detí Johannes Rischewski, Onkológia/hematológia, UKBB 6. marca 2008 Minisymposium 2

stiahnutie

Fyziológia Fe- výskyt v tele Fe- obsah potravy vs. príjem Fe- absorpcia, distribúcia, regulácia Patológia Fe- preťaženie Fe- nedostatok a diagnostika Diferenciálna diagnostika Problémy anémia = nedostatok železa? KTO Def. Substitúcia Fe: Dieťa + riskuje prísun Fe a mlieka Substitučné prípravky: výhody a nevýhody iv substitúcie

Metabolizmus železa: proteíny hemoglobín: transport O2 Fe2 + myoglobín: ukladanie O2 vo svaloch Fe2 + transferín: Fe3 + transport feritín: Fe3 + ukladanie transferínový receptor: absorbuje transferín v bunkách ferrireduktáza: Fe3 + až 2+ (červená.) IRB alebo ES-BP: železo regulačný proteín HFE: zmierňuje absorpciu transferínu DMT1: transportér dvojmocných kovov Ferroportín: exportný proteín Fe Haefastín, ceruloplazmín: exportný proteín Fe, ferroxidáza Hepcidín: spomaľuje intestinálnu absorpciu Fe spomaľuje makrofágy uvoľňovanie Fe Produkcia intramitochondriálnej energie (transport elektrónov, cytázaC) (Komplex železo-síra) (citrátový cyklus)

Ľudský metabolizmus železa: 2-4 g: najbežnejší stopový prvok Znížený: Fe2 +: napr. Hemoglobín Oxidovaný: Fe3 +: napr. Hemiglobín Voľný Fe alebo voľný hem: toxický Detoxikácia: haptoglobín + hemopexín

dve formy hemu železa železo hemoglobín myoglobín oxygenáza peroxidázy nehémové železo metaloproteíny ribonukleotid reduktáza cykloxygenáza lipooxygenáza NO syntázy cytochrómy (a, b, c) podľa Koolman + Röhm, 1994

Metabolizmus železa: premena pečene, slezina pamäť 1 000 mg 3 mg 3 mg myoglobínu cytochróm 300 mg absorpcia: 1 - 2 mg/d plazma 4 mg strata: 1 - 2 mg/d cez RES/slezina KM 20 mg 20 mg EC 2 500 mg Löffler, Petrides. Biochem. Pathobiochem Springer 2002

Metabolizmus železa: postmenopauzálna potreba. Ženy, muži: 1 mg/deň Ženy 2 mg/deň Deti a dospievajúci, tehotné ženy: 2 - 5 mg/deň Žiadny eliminačný mechanizmus Normálny úbytok buniek: niekoľko mg/deň (úbytok buniek)

Fe v potravinách gramy ľadového šalátu 90 zŕn uvarených 100 špenát uvarených 90 sójových bôbov uvarených 90 rýb vyprážaných 100 pečené kurča 90 vyprážaná teľacia pečeň 85 absorpcia (%) 4,4 1,8 1,4 7 6 18 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 železo Obsah v mg Podľa: Scrimshaw NS (1991) Scientific American, zv. 265: 46-52

Metabolizmus železa: Resorpcia v dvanástniku, hornom lačníku 10% potravy sa vstrebáva železo V prípade potreby sa zvyšuje na 40% Hemoglobín> Fe2 +> Fe3 + Kyselina, redukčné prostredie podporuje zvyšovanie: VitC, zelenina, ovocie Inhibícia: fytany, triesloviny, antacidá

Komplexný mechanizmus absorpcie Komplexný distribučný mechanizmus Žiadny mechanizmus vylučovania (iba strata buniek)

Fe 2+ Fe 3+ Hém DMT-1 reduktáza Feritín Hémová oxygenáza HCP1 Ferroportín Mobilferrín Enzým Hefasteín Fe 3+ Transferín

Hemojuvelín Hepcidín DMT-1 HFE Hepcidín TfR2 Ferroportín TfR1 Transferín

Hepcidín Johannes R. Rischewski, UKBB, 6. marca 2008 Fe 2+ Fe 3+ Hém DMT-1 reduktáza Feritín Hem oxygenáza HCP1 Ferroportín Mobilferrín Enzým Hefasteín Fe 3+ Transferín

EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 3. 6. 2008 ANÉMIA HYPOXIA Hemojuvelín Hepcidín DMT-1 HFE TfR2 Ferroportín TfR1 Transferín

EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 06.03.2008 Fe 2+ Fe 3+ Häm DMT-1 reduktáza Feritín Heme oxygenáza HCP1 Ferroportín Mobilferrín Enzým Hefasteín Fe 3+ Transferín

Transferínový cyklus Johannes R. Rischewski, UKBB, 6. marca 2008 DMT-1 hemosiderín feritín Proc Natl Acad Sci U S. A. 1983 apríl; 80 (8): 2258-62; http://walz.med.harvard.edu/research/iron_transport/tfrtf.php

IRP-1/IRP-2 potreba železa radikálna hypoxia IRE mrna feritín, DMT-1, TFR1, transferín, syntetáza kyseliny aminolevulínovej feritín TfR1 transferín delta-alss DMT-1

Bunka črevnej krypty Kupfferova bunka Johannes R. Rischewski, UKBB, 3. 6. 2008 Ferroportín Retikuloendoteliálna bunka TfR1 Krvný transferín Transferín Townsend A, Drakesmith H. Lancet 200; 359: 786-90

EQUILIBRIUM Ferroportín TfR1 HFE HFE HFE TfR1 TfR1 Transferín Transferín

Nízka saturácia transferínu Ferroportín TfR1 HFE TfR1 HFE TfR1 HFE transferín

Vysoká saturácia transferínu Ferroportín TfR1 TfR1 TfR1 HFE HFE HFE transferín transferín transferín transferín transferín transferín transferín transferín

Nedostatok železa Ferroportín stfr1 HFE stfr1 HFE TfR1 HFE transferín transferín transferín

Hemochromatóza Ferroportín TfR1 Transferín TfR1 TfR1 Transferín Transferín Transferín

Mutácia HFE génu pre hemochromatózu typu 1, 6p21.3, veľmi častá funkcia? C282Y H 1/200, ht 15/100 Severoeurópania >> Preťaženie železom ++ absorpcia Bolesť kĺbov, hyperpigmentácia, únava, depresia Od 40 rokov: fibróza pečene -ciróza -HCC kardiomyopatia, hypogonadizmus, cukrovka Liečba: flebotómia, chelátory Roy CN, Andrews NC. Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Hemochromatóza typu 3 klinická, ako sú defekty génu HFE, cirhóza pečene, kardiomyopatia, endokrinopatia, artropatia, mutácia génu TFR2, funkcia 7q22? Terapia: Flebotómia, Chelators Roy CN, Andrews NC. Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Hemochromatóza typu 2 = juvenilná hemochromatóza HFE2 (?) Génová mutácia, 1q; Hepcidín-26; Funkcia hemojuvelínu? Rýchle preťaženie železom 10 - 20 rokov: kardiomyopatia, endokrinopatia pečeňová terapia: flebotómia, chelátory Roy CN, Andrews NC. Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Deficit hepcidínu Deficit hemojuvelínu Preťaženie Fe parenchýmových buniek, ako je hemochromatóza typu 2 = juvenilná H. Skoré: hepatopatia, kardiomyopatia, endokrinopatia Donovan A, Andrews NC. Molekulárna regulácia metabolizmu rónov. 2004. J Heamtol; 5: 373-380

Haptoglobín a hemopexín transportujú hem späť do pečene. Anhaptoglobinémia veľmi zriedkavo. riziko bakteriálnej infekcie (intraperitoneálne bakteriálne infikované myši zomierajú bez haptoglobínu) Eaton JW et al: Haptoglobin: prírodný bakteriostatik. Science 215: 691-693, 1982. Teye K a kol.: Nová mutácia I247T missense v beta-reťazci haptoglobínu 2 znižuje expresiu proteínu a je spojená s ahaptoglobinémiou. Hum. Genet. 114: 499-502, 2004.

Atransferrinémia Mimoriadne zriedkavé (9 pacientov v 7 rodinách) Mikrocytická anémia Preťaženie železom Srdce/pečeň (1 smrť) Infekcie (najmenej 3 úmrtia) Liečba: Plazma a flebotómia alebo chelátory Beutler E et al. Molekulárna charakterizácia ase atransferrinémie. 2000. Blood; 96: 4071-4074

Akoeruloplazminémia Zriedkavé, 3q23-q24, Cp gén ferroxidáza (Fe2 + až Fe3 + v transferíne) nie je identický s Wilsonovou chorobou (porucha transportu Cu ATP-ase) mikrocytárna anémia s vysokým preťažením pečene feritínom Fe v dôsledku aberantnej distribúcie železa -Degenerácia, terapia demencie: plazma a flebotómia alebo chelátory Roy CN, Andrews NC. Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Africké preťaženie Fe Až 14/100 vo vidieckych oblastiach, pravdepodobne s polymorfizmom ferroportínu (Q248H) Ochorenie pečene Donovan A, Andrews NC. Molekulárna regulácia metabolizmu rónov. 2004. J Heamtol; 5: 373-380

Friedreichov ataxický FRDA gén (9q13) narušený trojitými nukleotidmi >> Deficit frataxínu Fe-S klastrové enzýmy znižovali preťaženie mitochondrií Fe >> Bunková smrť Neurodegeneratívna: ataxia Strata spinálnych senzorických neurónov Strata koreňov ganglií jedu Príčina smrti Kardiomyopatia Roy CN, Andrews NC. Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Sideroblastická anémia Preťaženie mitochondrií Fe >> Bunková smrť bez spinocerebelárnej ataxie: anémia Xp11.21, gén ALAS2 alebo účinnosť génu (?) Sideroflexínu 1 v syntetickej červenej kyseline delta-aminolevulínovej. so spinocerebelárnou ataxiou: anémia, ataxia Xq13.1-3, gén ABC-7 (?) transportujúci Fe-S enzýmy Gény metabolizmu Fe riadia prežitie a funkciu neurónov Roy CN, Andrews NC. Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Hallervorden-Spatzova choroba = Neurodegenerácia s preťažením mozgovým železom (NBIA-1)?, 20p12,3-13 Mladí pacienti s progresívnou demenciou, svalovou rigiditou Fe-preťažením substantia nigra a globus pallidus Roy CN, Andrews NC. Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Distribúcia Fe má viac kontrolných premenných Viacnásobné gény kontrolujú distribúciu Fe v CNS a PNS (NBIA vs sideroblast. Anémia) Kontrola CNS Fe sa líši od PNS (Friedreichova ataxia) V CNS špeciálnych kontrolných mechanizmoch Fe (hemochromatóza) Roy CN, Andrews NC . Posledný pokrok v poruchách metabolizmu železa: mutácie, mechanizmy a modifikátory. 2001. Human Molecular Genetics; 10: 2181-2186

Dospelí: približne 2,5 x 10 13 erytrocytov, životnosť 120 dní> 2x10 11 erytrocytov/deň novovzniknutá Fyziologická degradácia: 6,5 g hemoglobínu zodpovedá premene železa na 25 mg/24 h (denná absorpcia približne 1 mg!) Podľa Wick, Pinggera a Lehmann, 2002

Cook JD. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: 319-332 Anémia s nedostatkom železa Hemoglobín znížený, MCV a MCH znížený Retikulocyty znížený, normálny, zvýšený (krvácanie) Erytropoéza s nedostatkom železa Funkčný nedostatok železa normálny Hemoglobín, znížený MCV a MCH Erytropoetické prekurzory nedostatočne zásobené

Kostná dreň Berlínske modré sfarbenie Normoblasty obsahujúce železné granule = Sideroblasty Normálne: 15-50% 40kg) Aktiferrin Suscaps 34 mg (serín) Aktiferrin kvapky 1ml = 10mg (tiež 3-8kg) Ochrana pred svetlom Skladovanie Maltofer žuvacia tableta 100mg kvapky 1ml = 50mg sirup 1ml = 10mg monodózový pitný roztok 5ml = 100mg filmom obalená tableta 100mg (tiež predčasne narodené deti) vo Ferrum Hausmann 2ml = 100mg (tiež 3Fe (OH) 3 + OH riziko toxicity železa, interakcie s potravinami a liekmi

Prípravky Fe 2+: interakcie fytoxaláty tanínové flavinoidy algináty vápenaté obilniny, kukurica, sójová múka, strukoviny špenát, rebarbora, šťavel, kakaový čaj, kávový bylinkový čaj, puding z harmančekového čaju, zmrzlina, instantné polievky Mlieko a mliečne výrobky Podľa Geisser et al., 1990; Hurrell a kol., 1999; Hallberg a kol., 1991

Fe 3 + - výhoda prípravkov: preukázaná účinnosť biologickej dostupnosti po rovnajúcej sa Fe2 + je možné s jedlom zabezpečiť menšiu tvorbu voľných radikálov v prípade predávkovania intoxikáciou/preťažením nepravdepodobným Nevýhoda:? Po Crichtonovi, Danielsonovi a Geisserovi, 2005; Geisser a kol., 1987

50 40 30 20 10 0 Johannes R. Rischewski, UKBB, 6. marca 2008 Fe 3 + - polymaltóza: GI - Vedľajšie účinky polymaltóza železná FeSO 4 N = 24 N = 20 Podľa Jacobs et al., 2000% pacientov s gastrointestinálnymi ťažkosťami počas liečby železom

Fe 3 + - polymaltóza: interakcia potravinový hemoglobín (Hb; g/dl) červené krvinky (RBC); 10 12/l 11,5 4,4 11,0 4,2 10,5 4,0 10,0 9,5 3,8 9,0 Prijaté spolu s jedlom Prijaté mimo jedlo 3,6 Pri požití Užívané mimo jedlo Pred liečbou Po liečbe Podľa Andrade et al., 1992