Neuroendokrinné nádory tráviaceho traktu a pankreasu - aktualizácia diagnostiky a liečby

Článok pre sekciu gastroenterológie EMC, apríl 2007

Mirela Ciocirlan1, Mihai Ciocirlan1, Tudor Arbanas1, Alexandru Lupu2, Mircea Diculescu1

1. Fundeni Gastroenterologické a hepatologické centrum Bukurešť
2. UMF Carol Davila, Bukurešť

Neuroendokrinné nádory (TNE) predstavujú heterogénnu skupinu nádorov, vzácnu (približne 1% všetkých malignít), ale veľmi zaujímavú s veľmi osobitným klinickým vývojom a diagnostickým a terapeutickým prístupom.

TNE sa najčastejšie nachádzajú v zažívacom systéme (70%) a pľúcach (25%) a z hľadiska tráviaceho miesta ich nájdeme najčastejšie v tenkom čreve (28%), slepom čreve (19%) a konečníku ( 13%) [1, 2] .

Výskyt týchto nádorov je 2–3/100 000 obyvateľov/rok a zdá sa, že stúpa; v literatúre sa diskutuje, či ide o skutočnú eskaláciu incidentu, alebo je to kvôli zvýšeniu výkonu diagnostických prostriedkov [3, 4] .

TNE môžu byť sporadické alebo s mnohopočetnými neoplazmatickými syndrómami (MEN I); riziko osoby s príbuzným prvého stupňa s neuroendokrinným nádorom je štyrikrát vyššie ako riziko u bežnej populácie [5]; nedávna nedávna štúdia ukázala, že u 20% pacientov s TNE sa počas života vyvinie ďalší novotvar, najčastejšie tráviaci [6] .

Boli navrhnuté početné klasifikácie TNE, spočiatku pre nádory horného, ​​stredného a dolného zažívacieho traktu, potom funkčné klasifikácie podľa sekrécie hormónov (aktívny alebo neaktívny TNE). Nedávno bola Svetovou zdravotníckou organizáciou [7] navrhnutá a prijatá nová klasifikácia TNE, ktorá klasifikuje TNE podľa: umiestnenia a veľkosti primárneho nádoru, klasifikácie nádoru, markerov bunkovej proliferácie (Ki-67), lokálnej invazívnosti a vaskulárne a produkcia biologicky aktívnych látok. Hlavné typy TNE sú teda: 1). dobre diferencované endokrinné nádory charakterizované nízkym indexom malignity, dobre diferencované endokrinné karcinómy, ktoré sú agresívnejšie kvôli prítomnosti metastáz, 2). slabo diferencované endokrinné karcinómy, ktoré majú vysoký stupeň malignity a zlú prognózu a 3). zmiešané endokrinné a exokrinné nádory. Táto klasifikácia existuje terapeuticky, súčasnými odporúčaniami sú chemoterapia pre zle diferencované TNE a hormonálna terapia pre dobre diferencované TNE [1, 7]. .

Môžu sa nachádzať kdekoľvek v zažívacom trakte, najčastejšie ich však nájdeme v okolí ileocekálnej chlopne.

Môžu byť klinicky bez príznakov alebo môžu spôsobovať obštrukčné príznaky. Klinické príznaky sú tiež vyjadrením hormonálnej nadmernej sekrécie. Medzi látky uvoľňované karcinoidnými nádormi patria: serotonín (jeho metabolitom v moči je 5 HIAA), histamín (jeho metabolitom v moči je kyselina metylmidazolactová), tachykiníny, látka P, neurokinín A alebo neuropeptid K, ktoré sú zodpovedné za návaly a môžu byť včasným indikátorom karcinoidový syndróm [8] .

Karcinoidový syndróm sa zvyčajne vyskytuje neskoro v priebehu ochorenia, v prítomnosti pečeňových metastáz spôsobených hormonálnou hypersekréciou (serotonín, tachykiníny a iné vazoaktívne látky) a je klasicky označovaný ako asociácia návalov a hnačiek [1, 9], menej často sa u pacientov môže vyskytnúť syndróm. pelagroid, sipot alebo búšenie srdca (poškodenie srdca a pľúc sa zvyčajne vyskytuje po rokoch vývoja karcinoidového syndrómu).

Karcinoidovú krízu charakterizovanú intenzívnym návalom horúčavy, bronchospazmom, tachykardiou a nestabilitou napätia zvyčajne vyvoláva anestézia, mobilizácia tumorov počas operácie alebo iné invazívne zákroky, ako je chemoembolizácia alebo rádiofrekvenčná ablácia, a je potrebné jej predchádzať, pretože je život ohrozujúca.

Endokrinné nádory pankreasu vylučujú jeden/viac hormónov, ktoré môžu byť hormónmi bežne vylučovanými endokrinnými bunkami pankreasu (inzulín, glukagón, somatostatín) alebo môžu byť nepankreatickými hormónmi, ako je adrenokortikotropný hormón. Existujú aj nefunkčné pankreatické TNE, ktoré sú zvyčajne asymptomatické (produkujú neaktívne alebo klinicky zdravé hormóny alebo peptidy alebo nevylučujú), ale sú zvyčajne veľké a hypervaskulárne [8, 10] .

inzulinóm je najbežnejším TNE pankreasu (približne 75% TNE pankreasu) [8]. V dôsledku hypersekrécie inzulínu sa u pacientov vyskytujú symptomatické epizódy hypoglykémie so závratmi, zmätenosťou, podráždenosťou, poruchami videnia alebo dokonca s kómou. Časté jedlo môže zabrániť záchvatom. Spravidla sú to jednotlivé malé nádory. Asi u 10% sa vyvinú pečeňové metastázy.

Diagnóza je založená na asociácii: príznakov hypoglykémie, nízkej hladiny cukru v krvi a zmiernenia príznakov po podaní glukózy. Dávkovanie vysokých dávok inzulínu a C-peptidu potvrdzuje diagnózu [8, 11] .

glukagonoma je nádor vylučujúci glukagón s dvoma hlavnými klinickými prejavmi: prítomnosť migračnej nekrotizujúcej vyrážky a cukrovka (hyperstimuláciou glykogenolýzy a pečeňovej glukoneogenézy, teda hyperglykémia) s zvyčajne vysokou hladinou inzulínu (ketoakodóza je zriedkavá); môžu byť spojené s: chudnutím, glositídou, stomatitídou, hnačkami. Diagnóza je založená na zvýšenom dávkovaní glukagónu a na demonštrácii nádoru pankreasu zobrazením. U 60% pacientov sú diagnostikované metastázy v pečeni. Tieto nádory sú obvykle sprevádzané hyperkoagulabilitou, a preto je riziko hlbokej trombózy vysoké [8, 11, 12, 13] .

Somatostatinomul často sa zamieňa s adenokarcinómom pankreasu. Klinicky majú pacienti často obštrukčnú žltačku, pretože nádory sú veľké. Je spojená s cukrovkou, hnačkami, steatoreou a kameňmi v dôsledku stagnácie žlčových ciest. Pri stanovení diagnózy sa metastázy vyskytujú u 50% pacientov.

gastrinóm (Zollingerov-Ellisonov syndróm) v dôsledku žalúdočnej hypersekrécie, dochádza k mnohonásobným opakujúcim sa peptickým vredom s častou postbiliárnou lokalizáciou, opakujúcich sa po chirurgickom zákroku. Spája sa s hnačkou a steatoreou v dôsledku inaktivácie pankreatických enzýmov prebytočnou kyselinou a ezofagitídou. Diagnóza je založená na dávke gastrínu, ktorá sa vyskytuje na bazálnej úrovni> 100 pg/ml. Metastázy sa vyskytujú v evolúcii asi u 60% pacientov, zvyčajne súvisia s veľkosťou primárneho nádoru [8, 13] .

VIP-muž je veľmi zriedkavý nádor s pacientmi s hojnou vodnatou hnačkou a výraznou hypokaliémiou v dôsledku hypersekrécie vazoaktívneho intestinálneho peptidu (VIP). Diagnóza sa stanoví VIP dávkovaním do krvi spojeného so zobrazením nádoru zobrazením (hypervaskulárny nádor). Až u 70% pacientov sa vyvinú metastázy, najbežnejšie od stanovenia diagnózy [8, 12, 13] .

Gastroenteropankreatické neuroendokrinné nádory môžu spôsobiť špecifické príznaky v dôsledku hormonálnej nadmernej sekrécie. Diagnóza je teda založená na klinických argumentoch, dávkovaní hormónov, zobrazovacích metódach na detekciu primárneho nádoru a metastáz a scintigrafických metódach. Zlatým štandardom je však histologická diagnóza, ktorú je potrebné stanoviť vždy, keď je to možné.

U pacienta s klinickým podozrením na TNE by sa teda podľa súčasných odporúčaní [13] mali dávkovať chromogranín A a 5 HIAA podľa prvého zámeru a ako druhá línia testov v závislosti od klinického podozrenia: sérový gastrín (gastrinóm), inzulín a peptid C (inzulinóm), glukagón (glukagonom), vazoaktívny črevný peptid (VIP človek), somatostatín (somatostatinóm).

Chromogranín A je zvýšený v karcinoidných nádoroch a je možné ho použiť na sledovanie progresie ochorenia [14, 15] .

Pokiaľ ide o dávkovanie 5-HIAA v moči, je potrebné vedieť, že niektoré potraviny a lieky môžu interferovať s týmto zložením: banány, ananásy, slivky, baklažány, lieskové orechy; paracetamol, naproxén a kofeín môžu vyvolať falošne pozitívne reakcie, zatiaľ čo aspirín, metyldopa a fenotiazíny môžu vyvolať falošne negatívne reakcie [13] .

Na detekciu primárneho nádoru je potrebný multimodálny prístup, ktorý zahŕňa CT, MRI, endoskopiu, echoendoskopiu, scintigrafiu receptora pre somatostatín (SRS). Posledná uvedená metóda sa javí ako najcitlivejšia metóda na detekciu metastáz a tiež na sledovanie v prípade resekovaného TNE.

Citlivosť rôznych zobrazovacích metód pri detekcii primárnych TNE a metastáz je uvedená v nasledujúcej tabuľke [13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23] .

Primárny karcinoidný nádor

Ďalej uvedieme príklad z prípadovej štúdie Fundeniho centra pre gastroenterológiu a hepatológiu (ileálny karcinoidný nádor prezentovaný v intestinálnej oklúzii 10 rokov pred diagnostikovaním a nesprávne klasifikovaný ako malobunkový lymfóm), v ktorom bola diagnóza stanovená ultrazvukom vedenou punkciou z formácie pečeňový uzol s histopatologickým vyšetrením, ktoré odhalilo správnu diagnózu. Následne bolo zmeraných 5 HIAA, ktoré mali hodnoty 10-násobok normálnej hodnoty.

FOTO. 1 Ekologicky vedená punkcia z pečeňovej nodulárnej formácie; zobrazí sa punkčná ihla

FOTO. 2 Anatomopatologický aspekt sa usiluje diagnostikovať karcinoidný nádor (zvyčajne: malé, okrúhle, rovnomerné bunky so zriedkavou mitózou; intenzívna desmoplastická reakcia).

Liečivá liečba je hlavným Desideratum, ale vďaka objavu v neskorých štádiách je možná len veľmi málo prípadov, v čase stanovenia diagnózy je medzi 40 - 70% pacientov s pečeňovými metastázami [13, 24] .

Chirurgická liečba je jedinou liečebnou metódou. Ako už bolo spomenuté vyššie, je veľmi dôležitá prevencia karcinoidovej krízy podávaním oktreotidu v kontinuálnej infúzii 50 g/h 12 hodín pred operáciou a najmenej 48 hodín po nej. Z rovnakých dôvodov je pre inzulinómy potrebné profylaktické podávanie glukózy, zatiaľ čo pre gastrinómy sú inhibítory protónovej pumpy spojené s oktreotidom.

Často sa stáva, že pacienti sú urgentní (oklúzia, apendikulárny syndróm atď.) A histopatologické vyšetrenie neskôr odhalí, že ide o neuroendokrinný nádor; za týchto okolností sa zváži radikálnejšia intervencia v rámci bezpečných onkologických limitov a na vyhodnotenie lokoregionálnej situácie [13] .

V prítomnosti pečeňových metastáz je „liečivý“ zásah do pečene možný asi v 10% prípadov [13, 25] .

Symptomatická liečba navrhuje analógy somatostatínu, inhibítory protónovej pumpy pre gastrinómy, diazoxid pre inzulíny. Vo veľkých štúdiách sa ukázalo, že analógy somatostatínu sú účinné pri liečbe TNE. Somatostatínové receptory sa nachádzajú v 75 - 90% TNE, asi v 50% inzulinómov a menej v zle diferencovaných TNE [13, 26]. Analógy somatostatínu inhibujú uvoľňovanie mnohých hormónov v gastrointestinálnom trakte, pankrease a hypofýze. Podáva sa subkutánne 1 - 3 - 3 denne; Nedávno sa syntetizovali formy s pomalým uvoľňovaním, ktoré sa podávajú v 2-4 týždňoch, čo má zásadný význam z hľadiska dodržiavania liečby. Na udržanie účinku je zvyčajne potrebné zvyšovať dávku v priebehu času. Podávanie analógov somatostatínu má neistý účinok na inzulinómy, glukagonomy alebo VIP.

Interferón sa používa v TNE, ktoré nereagujú na liečbu analógom somatostatínu v maximálnych dávkach. Dávky 3-5MU sa používajú 3-5 krát týždenne. V literatúre neexistuje konsenzus, pokiaľ ide o jeho účinnosť pri liečbe symptómov. Odhaduje sa, že k symptomatickému zlepšeniu dochádza u 40 - 70% pacientov, ktoré sa zvyšuje v kombinácii s analógmi somatostatínu [27, 28] .

Prínos chemoterapie spočíva najmä v zle diferencovaných a anaplastických formách, pri ktorých sa využívajú režimy kombinujúce etopozid a cisplatinu [13]. .

Chemoembolizácia sa používa v neresekovateľných TNE na zníženie hmoty nádoru so symptomatickým zlepšením a zlepšeným prežitím. Pred zákrokom by sa nemalo zabúdať na profylaxiu oktreotidom, aby sa zabránilo karcinoidovej kríze.

Prognóza TNE je dobrá v porovnaní s inými rakovinami zažívacieho traktu, celkové prežitie po 5 rokoch pre TNE pankreasu je medzi 50-80%. Ak bola u karcinoidných nádorov možná kuratívna resekcia primárneho nádoru, päťročné prežitie sa blíži k 85%, u neresekovateľných sa pohybuje od 30 do 70%. Nádory majú najlepšiu prognózu z hľadiska umiestnenia. karcinoidy umiestnené v slepom čreve, potom v zmenšujúcom sa poradí v konečníku, tenkom čreve a žalúdku [13] .

---