Nízka; chsic; rzteblatt 1017 - Zriedkavé choroby
5. časť série odborníkov v dolnosaskom lekárskom časopise o zriedkavých chorobách
Choroby, ktoré postihujú výlučne prvý motorický neurón, sú dedičná spastická paralýza chrbtice (HSP) a primárna laterálna skleróza, ktorá sa dnes považuje za variant amyotrofickej laterálnej sklerózy a môže sa z nej vyvinúť. HSP predstavujú komplexnú a heterogénnu skupinu chorôb, ktoré majú slabosť, hyperreflexiu a spastické zvýšenie tónu dolných končatín ako spoločné klinické príznaky, ktoré sa môžu vyskytnúť samotné (jednoduchá HSP) alebo v kombinácii s inými neurologickými/systémovými abnormalitami (komplikovaná HSP). Doteraz bolo definovaných viac ako 70 genetických variantov [1].
Neuropatologický korelát klinicky a geneticky heterogénnych spinálnych svalových atrofií je degenerácia motorických neurónov v prednom rohu miechy a v niektorých formách aj v mozgovom kmeni. Najbežnejšou (80 až 90 percentami prípadov) mutáciami v géne SMN (prežitie motorických neurónov) na chromozóme 5 je autozomálne recesívna dedičná proximálna SMA (klasifikovaná ako typ I až III v závislosti od závažnosti a veku nástupu) u detí a dospelých Dospievanie s incidenciou 1: 6000 - 1: 10 000 [2; 3]. SMA typu IV (dospelý SMA) je zriedkavá neskorá forma [4].
Ďalšie zriedkavé dedičné varianty SMA môžu byť spojené s proximálnou alebo distálnou parézou a v niektorých prípadoch môžu spôsobiť aj ďalšie neurologické a iné príznaky, ako je napríklad X-viazaná recesívna spinobulbárna svalová atrofia (Kennedyho syndróm), s bulbárnymi príznakmi a endokrinologickými abnormalitami (najčastejšie Gynekomastia a diabetes mellitus) [3; 5].
Všeobecne sú najdôležitejšou zložkou terapie chorôb motorických neurónov symptomatické terapeutické opatrenia vo forme pravidelnej fyzioterapie, prísunu pomôcok a v prípade potreby medikamentóznej liečby sprievodných symptómov, napríklad podávania antispastických liekov. Pre SMA spôsobenú mutáciami SMN na chromozóme 5q bol na základe dvoch klinických štúdií na základe dvoch klinických štúdií schválený v celej Európe od mája 2017 liek Spinraza® (účinná látka: Nusinersen), intratekálne podávaný antisense oligonukleotid, ktorý zmierňuje účinky genetického defektu. Túto liečbu je možné vykonávať v špecializovaných neuromuskulárnych centrách [6].
Amyotrofická laterálna skleróza
poliklinika
Amyotrofická laterálna skleróza (ALS) je najbežnejšie ochorenie motorických neurónov, ktoré sa začína v dospelosti. Rýchlo progresívna degenerácia motorických nervových buniek v mozgu a mieche vedie v priebehu niekoľkých rokov k kombinácii spastickej a atrofickej parézy kostrových svalov a nakoniec k smrti na bránicovú paralýzu. Charakteristické pre toto ochorenie je juxtapozícia periférnych a centrálnych motorických symptómov, pri ktorých sa poškodenie druhého motorického neurónu prejaví často ako prvé, čo sa líši od syndrómov kompresie nervov, neuropatií, najmä multifokálnej motorickej neuropatie (MMN), spinobulbárnej svalovej atrofie (SBMA) alebo Myozitída inklúzneho tela sa môže zhoršiť. Okrem motorických príznakov, ktoré sú z klinického hľadiska často v popredí, vedie choroba tiež k rôznym stupňom kognitívnych porúch a porúch správania asi u 50 percent pacientov, vrátane klinicky manifestnej frontotemporálnej demencie (FTD), u 5 až 10 percent pacientov ako ALS-FTD Komplexný darček [7; 8].
Diagnóza
Diagnóza ALS je založená na klinickej praxi, zobrazovaní magnetickou rezonanciou (krčná a lebečná), elektromyografii (EMG), elektroneurografii (ENG), laboratórnej a likvorovej diagnostike. Typickými nálezmi EMG u pacientov s ALS sú pozitívne, ostré vlny a fibrilácie v kľudovom svale a príznaky neurogénnej remodelácie vo forme zmenených potenciálov v motorických jednotkách, keď je sval napätý. Elektronurografia je dôležitá pre diferenciálnu diagnostiku, predovšetkým umožňuje dôležité odlíšenie od imunomodulačne liečiteľnej multifokálnej motorickej neuropatie (MMN) [9].
Epidemiológia a genetika
Priemerný vek nástupu tohto ochorenia, ktorý možno klasifikovať ako zriedkavý u 1-3/100 000 pacientov ročne, je
60 rokov. Muži sú postihnutí o niečo častejšie, incidencia stúpa s vekom [10; 11]. Asi 5 až 10 percent prípadov sú rodinné, väčšinou autozomálne dominantné dedičné (familiárne ALS; FALS) a sú spôsobené génovými mutáciami. Mutácie génu pre superoxiddismutázu 1 (SOD1) [12] (15 až 20 percent prípadov FALS) sú známe najdlhšie a najlepšie sa charakterizujú. Mutácie v DNA/RNA viažucich proteínoch TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) [13] a FUS/TLS (fúzované v sarkóme/preložené do liposarkómu) [14] boli zodpovedné za asi 5 percent familiárnej ALS - Boli identifikované prípady. Expanzie hexanukleotidu GGGGCC v géne otvoreného čítacieho rámca 72 chromozómu 9 (C9ORF72) možno detekovať až v 50 percentách FALS a tiež až v 20 percentách prípadov SALS [15].
terapia
Problém účinnej neuroprotektívnej liečby neurodegeneratívnych chorôb, ako je ALS, napriek intenzívnemu výskumnému úsiliu ešte nebol vyriešený. Pre antiglutamatergickú, a teda anti-excitotoxickú látku riluzol, sa preukázal významný účinok oneskorenia choroby (v priemere tri mesiace) v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách [16–18]. V máji 2017 bolo na liečbu ALS v USA schválené antioxidačné liečivo Edaravone na základe dvoch klinických štúdií z Japonska, ktoré preukázali účinok iba v špeciálnej podskupine pacientov. Európske schválenie zatiaľ nie je k dispozícii [19].
Autor:
Prof. Dr. Susanne Petri
Neurologická klinika, Hannover Medical School