Nobelova cena za liek Vírus hepatitídy C zakázaný v krvi
Eckert, Nadine; Lenzen-Schulte, Martina; Zylka-Menhorn, Vera
Nobelova cena za medicínu tento rok patrí trom vedcom, ktorí rozhodujúcim spôsobom prispeli k boju proti hepatitíde C. Ich objavy vydláždili cestu pre bezpečné krvné rezervy a účinnú terapiu, ktorá dáva nádej na úplné odstránenie.
Americký výskumník, profesor Harvey J. Alter, profesor Michael Houghton, ktorý sa narodil vo Veľkej Británii a teraz žije v Kanade, a profesor Charles M. Rice, ktorý pracuje aj v Spojených štátoch, boli ocenení za prínos pri identifikácii vírusu hepatitídy C (HCV).
Až do 60. rokov 20. storočia boli transfúzie krvi spojené so značným zdravotným rizikom. Až 30 percent pacientov malo po transfúzii chronickú hepatitídu. Riziko infekcie sa zistením vírusu hepatitídy B (HBV) a následnými krvnými testami znížilo iba čiastočne.
Dôkazy o víruse hepatitídy C odhalili príčinu zvyšných prípadov chronickej hepatitídy a umožnili vývoj krvných testov a nových liekov, ktoré teraz zachránili milióny životov.
Zaťaženie chorobou z hepatitídy
Vírusové infekcie sú hlavnou príčinou hepatitídy, aj keď niektoré sú spôsobené zneužívaním alkoholu, toxínmi z prostredia alebo autoimunitnými chorobami. Podľa poslednej správy Svetovej zdravotníckej organizácie o globálnej hepatitíde bolo v roku 2015 na celom svete 257 miliónov ľudí s chronickou infekciou HBV a 72 miliónov ľudí s chronickou infekciou HCV (1). V roku 2015 zomrelo viac ako 1,3 milióna ľudí na chronickú infekciu HBV alebo HCV - o 63 percent viac ako v roku 1990, najmä v dôsledku nárastu infekcií HCV. Počet úmrtí je tak porovnateľný s tuberkulózou a výrazne vyšší ako v prípade AIDS.
Hepatitída A prenášaná kontaminovanou vodou alebo potravinami spôsobila 114 miliónov prípadov akútnej hepatitídy. Už v 40. rokoch 20. storočia sa ukázalo, že existujú dva hlavné typy infekčnej hepatitídy. Prvý variant, hepatitída A, nemá všeobecne na pacienta dlhodobé účinky.
Druhým variantom je hepatitída typu B, ktorá sa prenáša krvou a telesnými tekutinami. Predstavuje oveľa vážnejšie nebezpečenstvo pre zdravie, pretože vedie k chronickým ochoreniam a nakoniec k cirhóze pečene a rakovine pečene. Hepatitída B sa považuje za zákernú, pretože inak môžu byť zdraví ľudia infikovaní nezistení roky, kým sa neobjavia vážne komplikácie.
Objav, že hepatitídu prenášanú krvou spôsobuje vírus - neskôr známy ako vírus hepatitídy B - získal v roku 1976 Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu.
V tom čase Harvey J. Alter z Národného ústavu zdravia v USA študoval výskyt hepatitídy u pacientov, ktorí dostali transfúziu krvi. Ukázalo sa, že napriek skutočnosti, že sú dnes možné krvné testy na HBV, sa u mnohých pacientov po transfúzii vyskytla hepatitída (2). V tomto období boli tiež vyvinuté testy na hepatitídu A. Umožnili vylúčiť hepatitídu A ako možnú príčinu nevysvetlených prípadov hepatitídy po transfúziách.
To, že sa u významného počtu pacientov s transfúziou krvi vyvinula hepatitída z neznámeho pôvodcu infekcie, bolo v tom čase veľmi znepokojujúce. Alter a jeho kolegovia konečne dokázali, že toto ochorenie sa môže prenášať na šimpanzy krvou pacientov s hepatitídou - jediným iným hostiteľom okrem človeka (3). Ďalšie vyšetrovania potvrdili, že neznámym patogénom musí byť vírus. Záhadné ochorenie, ktoré Alter definoval prostredníctvom svojho systematického výskumu, sa nakoniec stalo známe ako non-A-non-B hepatitída.
Tradičné techniky zlyhali
Identifikácia nového vírusu mala teraz prednosť. Použili sa všetky tradičné detekčné techniky, ale vírus unikal izolácii ďalšie desaťročie. Potom vstúpil do hry druhý držiteľ Nobelovej ceny, ktorý bol tento rok ocenený: Michael Houghton, ktorý v tom čase pracoval pre farmaceutickú spoločnosť Chiron, a jeho tím sa pustil do komplexnej izolácie genetickej sekvencie vírusu. Zhromaždili fragmenty DNA izolované z krvi infikovaných šimpanzov do knižnice cDNA. Vedeli, že väčšina týchto fragmentov by pochádzala zo samotného opičieho genómu. Tiež však predpokladali, že prinajmenšom niektorí z nich museli pochádzať z neznámeho vírusu. Na základe predpokladu, že v krvi pacientov s hepatitídou musia byť protilátky proti danému vírusu, použili na identifikáciu klonovaných fragmentov DNA vírusu sérum pacienta. Po rozsiahlom pátraní nakoniec našli pozitívny klon (4).
Ďalšia práca ukázala, že tento klon pochádzal z nového RNA vírusu patriaceho do rodu Flavirus, ktorý bol nakoniec pomenovaný vírus hepatitídy C. Skutočnosť, že pacienti s chronickou hepatitídou mali v krvi protilátky proti nej, silne naznačuje, že vírus bol patogénom, ktorý hľadali.
Objav vírusu hepatitídy C bol zásadný, ale chýbala jedna časť skladačky. Zabezpečil to držiteľ tretej ceny, Charles M. Rice, vedec z Washingtonskej univerzity v St. Louis. Odpovedal na otázku, či je samotný vírus hepatitídy C schopný vyvolať hepatitídu. V rovnakom čase ako ďalšie pracovné skupiny, ktoré tiež skúmali RNA vírusy, si Rice uvedomila oblasť na konci genómu HCV, ktorá tu nebola opísaná skôr. Verilo sa, že tento región môže byť dôležitý pre replikáciu vírusu. Riceová tiež pozorovala genetické varianty na vírusových izolátoch a predpokladala, že niektoré z nich môžu interferovať s replikáciou vírusu.
Pomocou genetického inžinierstva Rice vytvoril variant RNA vírusu hepatitídy C, ktorý obsahoval novo definovanú oblasť vírusového genómu, ale ktorá neobsahovala inaktivačné mutácie. Keď sa táto RNA vstrekla do pečene šimpanzov, mohli sa v krvi zvierat zistiť vírusy, u ktorých sa vyvinuli podobné patologické zmeny ako u ľudí s chronickým ochorením. Toto bol konečný dôkaz, že samotný HCV môže spôsobiť nevysvetliteľné prípady hepatitídy spojenej s transfúziou (5).
Výbor Nobelovej ceny považuje objavy nositeľov ocenení za míľniky v prebiehajúcom boji proti vírusovým chorobám. Vďaka ich objavom v súčasnosti existujú veľmi citlivé krvné testy na vírus, ktoré by v mnohých častiach sveta prakticky odstránili hepatitídu spojenú s transfúziou.
Od vírusu po terapiu
Objavy tohtoročných držiteľov Nobelovej ceny umožnili aj rýchly vývoj antivírusových liekov proti hepatitíde C. Prvýkrát dnes je možné liečiť túto chorobu, ktorá dáva nádej na úplnú eradikáciu vírusu hepatitídy C na svete.
Identifikácia tohto patogénu bola základným kameňom jednej z najdôležitejších terapeutických revolúcií v posledných rokoch. Len to však nestačilo. „Okrem vybraných víťazov treba vyzdvihnúť aj profesora Bartenschlagera,“ hovorí profesor Dr. med. Stefan Zeuzem, riaditeľ lekárskej kliniky 1 na univerzitnej klinike vo Frankfurte nad Mohanom v Deutsches Дrzteblatt. „Systém replikónov, ktorý vyvinul, bol rozhodujúcim krokom vo vývoji liekov, ktoré spôsobili revolúciu v liečbe hepatitídy C,“ vysvetľuje hepatológ a vysvetľuje dôležitý príspevok výskumníka z Heidelbergu.
Prevalencia hepatitídy C sa odhaduje na 0,3 až 0,5 percenta (6). Choroba prebieha chronicky asi u 50 až 70 percent infekcií. Cirhóza pečene sa vyvíja u približne jedného z piatich až jedného z troch ľudí infikovaných HCV v priebehu troch desaťročí. 3 až 6 percent pacientov s pridruženou cirhózou musí počítať s vývojom hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Každý rok na celom svete zomrie okolo 700 000 ľudí na následky komplikácií HCV, ako je cirhóza alebo hepatocelulárny karcinóm.
Možné je vykorenenie
Tieto prognózy boli trvalo zmenené vývojom moderných antivirotík na hepatitídu C - priamych antivírusových látok alebo DAA. Vírus hepatitídy C je príkladom toho, že patogén nemusí byť porazený očkovaním. Na rozdiel od úspešného očkovania proti hepatitíde B neexistuje žiadny náprotivok pre HCV. Iba lieková terapia bola zodpovedná za prielom a za to, že sa blížil cieľ eradikácie.
WHO sa zaviazala túto infekciu zlikvidovať do roku 2030 (7). To je však možno príliš ambiciózny cieľ. Európska asociácia pre štúdium pečene (EASL) nedávno varovala, že hlavná riziková skupina potrebuje väčšiu podporu (8). V súčasnosti sú to drogovo závislí: 8,5 percenta všetkých infekcií HCV sa vyskytlo u drogovo závislých za posledných dvanásť mesiacov. Prístup skupiny k testovaniu - a potom lepší prístup k účinným terapeutickým látkam - je preto nevyhnutný pre udržateľné zvládnutie infekcie.
Rizikové skupiny bývali rôzne. "Nemali by sme zabúdať, že hepatitída C bola dlho hrozbou, ktorá mohla postihnúť kohokoľvek, kto potrebuje krv alebo krvný produkt." Môže to byť bežná operácia srdca alebo operácia po úraze, “pripomína hepatológ z Frankfurtu. „Hrdinovia z Bernu“ sa zapísali do lekárskej histórie aj kvôli svojej hepatitíde. V roku 1954 malo niekoľko hráčov nemeckej futbalovej reprezentácie žltačku. Pátranie po stopách v Deutsches Дrzteblatt odhalilo, že boli pravdepodobne infikované HCV. Dodnes sa špekuluje, či boli hráči liečení kontaminovanými krvnými produktmi (9).
V tom čase nebol HCV ešte známy. Tieto hepatitídy dostali pred identifikáciou HCV označenie „Non-A-Non-B-Hepatitis“. Prvé terapie proti hepatitíde non-A-non-B sa uskutočňovali počas niekoľkých rokov interferónovými prípravkami. Keď bol vírus identifikovaný, interferón bol stále jediným prístupom proti HCV.
Terapeutické úspechy sú vynikajúce
Prielom nakoniec priniesli inhibítory proteázy, ktoré sa najskôr museli kombinovať s interferónom. "Dlho sa diskutovalo o tom, či by vôbec mohla existovať liečba hepatitídou C bez interferónu." Niektorí verili, že to nikdy nemôže fungovať, ale vývoj modernej liečby špecifickými priamymi antivírusovými látkami ukázal, že je to možné, “opisuje Zeuzem dôležitý krok k modernej eradikácii hepatitídy C.
Medzitým sa terapia zvyčajne uskutočňuje kombináciou dvoch špecifických inhibítorov. Začiatok posudzovania dávok bol v Nemecku „nerovný“, ako sa to volalo v úvodníku v Deutsches Дrzteblatt. IQWiG sa spočiatku zameriaval na koncový bod prežitia. Toto by sa ukázalo ako užitočné až po mnohých rokoch. Pred rozpoznaním náhradného parametra „trvalá virologická odpoveď“ boli potrebné dlhé a intenzívne diskusie.
„V súčasnosti sú v Nemecku schválené tri lieky, z ktorých dva sú pangenotypicky účinné proti všetkým genotypom hepatitídy C, jedno primárne proti HCV genotypu 1b. To umožňuje spoľahlivo ošetriť takmer každú postihnutú osobu v priebehu ôsmich až dvanástich týždňov, “zdôrazňuje Zeuzem. „V modernej medicíne len ťažko existuje vývoj, ktorý by predstavoval taký úspešný príbeh.“
Nadine Eckert, Martina Lenzen-Schulte, Vera Zylka-Menhorn
Literatúra na internete:
www.aerzteblatt.de/lit4120
alebo cez QR kód.
Harvey J. Alter sa narodil v New Yorku v roku 1935. Vyštudoval medicínu na lekárskej fakulte Univerzity v Rochesteri a bol vycvičený ako lekársky špecialista v nemocnici Strong Memorial Hospital a University Hospital v Seattli. Od roku 1961 pracoval pre National Institutes of Health (NIH). Niekoľko rokov strávil na univerzite v Georgetowne, potom sa v roku 1969 vrátil ako hlavný vyšetrovateľ na oddelenie transfúznej medicíny klinického centra NIH.
Michael Houghton sa narodil vo Veľkej Británii. V roku 1977 získal doktorát na King’s College v Londýne. Svoju profesionálnu kariéru začal v spoločnosti G. D. Searle & Company, potom sa v roku 1982 presťahoval do spoločnosti Chiron Corporation v Emeryville v Kalifornii. V roku 2010 prešiel na University of Alberta, dnes je vedeckým pracovníkom Canada Excellence Research in Virology a profesorom virológie Li Ka Shing na Canadian University.
Charles M. Rice sa narodil v Sacramente v roku 1952. Doktorát získal na Kalifornskom technologickom inštitúte v roku 1981, kde bol v rokoch 1981 až 1985 postdoktorandom. V roku 1986 založil výskumnú skupinu na Lekárskej fakulte Washingtonskej univerzity v St. Louis av roku 1995 bol povýšený na riadneho profesora. Od roku 2001 je profesorom na Rockefellerovej univerzite v New Yorku. V rokoch 2001 až 2018 bol vedeckým a výkonným riaditeľom v Centre pre štúdium hepatitídy C na Rockefellerovej univerzite, kde je aktívny dodnes.
Ralf Bartenschlager: Rovný bez rozdielu
Príbeh úspechu výskumu hepatitídy C je do veľkej miery založený na práci prof. Dr. med. Ralf Bartenschlager a jeho tím. Krátko po objavení vírusu hepatitídy C sa riaditeľ Oddelenia molekulárnej virológie Fakultnej nemocnice v Heidelbergu zaoberal vlastnosťami vírusových proteínov a ich využitím na liekovú terapiu. Pri dôkladnej podrobnej práci vyvinul spolu s kolegom Volkerom Lohmannom prvú metódu spoľahlivého množenia HCV v kultúrach ľudských pečeňových buniek. Na základe tohto systému bunkových kultúr by sa teraz mohli vyvinúť ciele pre všetky antivírusové terapie HCV, napríklad proti vírusovému proteínu NS5A, jednom z hlavných cieľov moderných terapií.
Napriek týmto obrovským úspechom (na rozdiel od hepatitídy B) nebolo možné navrhnúť preventívnu vakcínu proti HCV. „HCV nám to sťažuje, je to príliš variabilné,“ tvrdí virológ. Bartenschlager v súčasnosti skúma SARS-CoV-2, „ktorý v súčasnosti v inštitúte zvyšuje veľkú kapacitu“. Ďalšou oblasťou práce v rôznych výskumných asociáciách sú chronické formy hepatitídy A, B, C, D, E, vývoj hepatocelulárneho karcinómu a tropické vírusy Dengue, Zika a západonílsky vírus.
Za svoje vynikajúce vedecké úspechy bol Bartenschlager ocenený mnohými cenami, ktoré sa považujú za „predzvesť“ Nobelovej ceny - napríklad Lautenschlдgerova cena za výskum (2013), cena Roberta Kocha (2015) a Laskerova cena (2016), druhá spolu s dnes už uznávaným Charlesom M. Riceom. Vďaka tomu bol Bartenschlager opakovane vymenovaný za nádejného kandidáta. cyl