Noonan University of Rare Diseases

Cristina Rusu

Klinická definícia

Noonanovho syndrómu

Noonanov syndróm je genetický stav definovaný nízkou výškou, srdcovými abnormalitami, širokým krkom, zvláštnym tvarom hrudníka (výrazný na vrchu a dutým na spodku), oneskorením vývoja, nezníženými semenníkmi a charakteristickým vzhľadom tváre. Tvár sa časom výrazne mení. Poruchy zrážania a abnormality lymfatického obehu sú pomerne časté.

Toto ochorenie sa vyskytuje u mužov i žien (aj keď sa niekedy nesprávne nazýva „Turnerov syndróm u mužov“, čo by znamenalo, že sa nenachádza u žien) a prenáša sa dominantne autozomálne. Najčastejšie zapojeným génom je PTPN11 a má úlohu vo vývoji srdcových chlopní.

Tento stav popísali v roku 1963 Noonan a Ehmke, aj keď prvky fenotypu sa spomínajú už od začiatku 19. storočia.

Frekvencia ochorenia

Výskyt Noonanovho syndrómu bol hlásený u 1/1 000 - 1/2500 jedincov, aj keď sa zdá, že diskrétny klinický vzhľad sa vyskytuje u 1/100 ľudí. Priemerný vek, v ktorom sa diagnostikuje, je 9 rokov.

Genetické aspekty

Noonanov syndróm je autozomálne dominantné ochorenie (AD), čo znamená, že postihnutá osoba má 50% riziko prenosu choroby na svoje deti (chlapci a dievčatá, riziko platné pre každé tehotenstvo).

Doteraz boli popísané 3 gény, ktoré sa podieľajú na Noonanovom syndróme: PTPN11 (50% pacientov), ​​KRAS (5%) a SOS1 (13%).

Klinická expresia Noonanovho syndrómu je dosť variabilná aj v rámci tej istej rodiny (variabilná expresivita).

Zdá sa, že choroba sa neprejavuje vopred (prejav skôr a skôr po celé generácie).

Klinické príznaky

Klinický obraz charakteristický pre Noonanov syndróm pozostáva z: malého vzrastu, zvláštneho vzhľadu tváre, krátkeho a širokého krku, širokého hrudníka, srdcovej chyby a mierneho spomalenia psychomotorického vývoja. Vzhľad tváre sa mení s vekom: spočiatku je čelo vysoké, oči sú vzdialené a orientované nadol a von a uši sú umiestnené nadol; krk je krátky, s prebytočnou pokožkou; neskôr sa tvár stane trojuholníkovou, s mierne hrubými znakmi.

Hrudník má charakteristický vzhľad: hrudná kosť je na vrchu výrazná a dole dutá.

Väčšina prípadov má srdcové abnormality (zvyčajne pľúcna chlopňová stenóza a hypertrofická kardiomyopatia).

Pôrodná hmotnosť je zvyčajne normálna, ale prírastok hmotnosti sa v prvých mesiacoch znižuje kvôli problémom s kŕmením. Dĺžka dieťaťa pri narodení je normálna. Zvýšenie výšky sa deje na dolnej hranici normálu v detstve; v puberte je prírastok prehnaný, takže nakoniec v dospelosti dosiahne normálnu výšku.

Počiatočný vývoj môže byť mierne oneskorený kvôli hypotónii a mäkkým kĺbom. Následne je vývoj relatívne normálny, iba v 30% prípadov sa prejavila mierna mentálna retardácia. Reč je zvyčajne ovplyvnená viac ako iné oblasti vývoja. Abnormality výslovnosti sú pomerne časté, dajú sa však napraviť terapiou.

Okrem znakov, ktoré spadajú do definície Noonanovho syndrómu, môžu byť spojené aj ďalšie anomálie:

• Očné - strabizmus, poruchy videnia alebo nystagmus (jemné bočné pohyby očí s ťažkosťami pri fixácii pohľadu);

• Hemoragické - dlhotrvajúce krvácanie alebo podliatiny s minimálnou traumou;

• Lymfatická - odtok vody z tkanív sa nerobí správne, preto môžu byť ruky a nohy edematózne (opuchnuté);

• Genito-močový - abnormality obličiek sú spojené zriedka; 70% postihnutých chlapcov môže mať nezostúpené semenníky (korekcia do 4. roku života môže neskôr viesť k nízkej plodnosti);

• Dermatologické - pokožka môže byť drsná; vlasy sú vlnité, vlnité, riedke a ľahko sa lámu;

• ORL - asi tretina prípadov je spojená so stratou sluchu, najčastejšie v dôsledku opakovaného otitis.

Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy

Klinická diagnóza Noonanovho syndrómu sa stanoví, keď sa spoja charakteristické klinické príznaky: malý vzrast, srdcová chyba, široký krk, zdeformovaná hrudná kosť, oneskorenie vývoja, neznížené semenníky a zvláštny vzhľad tváre.

V čase diagnostikovania sa odporúčajú nasledujúce:

• Meranie výšky, hmotnosti a hlavy dieťaťa a zadávanie údajov do formulára s rastovou krivkou;

• Kompletné klinické a neurologické vyšetrenie;

• Kardiologické vyšetrenie vrátane EKG (elektrokardiogramu) a echokardiografie;

• Posúdenie sluchu a zrážania krvi;

• Ultrazvuk obličiek a vyšetrenie moču, ak sa zistia abnormality obličiek;

• Klinické a rádiologické hodnotenie hrudníka a chrbtice.

Klinickú diagnózu možno potvrdiť molekulárnymi testami uskutočnenými na DNA extrahovanej z krvi. Najprv hľadáme abnormality v géne PTPN11, a ak sa to ukáže ako normálne, hľadáme gén SOS1.

Genetické rady

Noonanov syndróm sa prenáša autozomálne dominantne, čo znamená, že ak je postihnutý jeden z rodičov, riziko chorých potomkov je 50%.

V prípade zdanlivo normálnych rodičov, ktorí majú dieťa s diagnostikovaným Noonanovým syndrómom, je potrebné najskôr vykonať veľmi starostlivé vyhodnotenie rodičov (vrátane ultrazvuku srdca). Ak jeden z rodičov vykazuje diskrétne príznaky Noonanovho syndrómu, riziko postihnutého tehotenstva je 50%. Ak sú rodičia normálni, riziko tehotenstva je 1%.

Prenatálna diagnostika

Ak je postihnutý jeden rodič, riziko prenosu choroby na potomstvo je 50%. V takýchto situáciách možno použiť 2 prenatálne diagnostické metódy:

• Molekulárna diagnostika vykonaná na DNA plodu extrahovaného z buniek odobratých amniocentézou (v 15. - 18. týždni tehotenstva) alebo biopsiou choriových klkov (v 10. - 12. týždni tehotenstva); jedinou podmienkou je už poznať mutáciu (anomáliu génov) existujúcu v rodine (prostredníctvom testov vykonaných vopred na iných postihnutých členoch rodiny);

• Ultrazvuková diagnostika: ultrazvuk s vysokým rozlíšením môže ukazovať nahromadenie tekutiny v krku (cystický hygrom), pokožke hlavy, okolo pľúc, srdca alebo brucha alebo dokonca generalizovaný edém plodu, ale aj zvýšené množstvo plodovej vody (polyhydramnios).

Vývoj a prognóza

Vývoj pacientov s Noonanovým syndrómom je dobrý.

Životnosť je zvyčajne normálna, životná prognóza je mierne zatienená srdcovými komplikáciami.

Intelektuálna prognóza je dobrá, 2/3 prípadov má normálny intelektuálny vývoj. Iba 1/3 prípadov súvisí s mentálnou retardáciou, zvyčajne miernou, a je možné ich napraviť uplatnením vhodného vzdelania.

Reprodukčná prognóza je všeobecne dobrá. U chlapcov s nezníženými semenníkmi sa môžu do 4. roku veku neurobiť chirurgické úpravy. Môžu sa vyskytnúť problémy s plodnosťou.

Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení

V súčasnosti neexistuje žiadna liečba syndrómu Noonan. Terapeutické opatrenia sa zameriavajú na príznaky:

• Rast: nie je závažne ovplyvnený, je na dolnej hranici normálu a nevyžaduje liečbu; pre ťažkosti s kŕmením sa vykonáva štandardná liečba;

• Vývoj a správanie:

- Hypotónia (mäkké dieťa) je liečená fyzioterapiou a pracovnou terapiou s dobrými výsledkami;

- ak sa zistí psychomotorická retardácia, odporúčajú sa programy včasnej stimulácie a adekvátne vzdelávanie;

- logopédia sa ukazuje ako účinná;

- ak sú spojené kŕče, podáva sa štandardná liečba

- Cievne abnormality sa liečia chirurgicky;

- Hypertrofická kardiomyopatia sa lieči liekom (blokátory kalciových kanálov);

- V prípade krvácavých zákrokov (napr. Odstránenie mandlí, ošetrenie zubov atď.) Sa odporúča liečba antibiotikami, aby sa zabránilo endokarditíde;

• Očné: anomálie sa často upravujú nechirurgicky (okuliare);

- odporúča sa vyhnúť sa aspirínu;

- ak má pacient abnormality zrážania, vykoná sa individualizovaná liečba;

- u detí s edematóznymi (opuchnutými) nohami sa odporúčajú miestne hygienické opatrenia, vhodná obuv, denné vyšetrenie prstov na nohách a používanie dezinfekčných roztokov;

- pre neznížený semenník sa uskutočňuje injekčná liečba ľudským chorionickým gonadotropínom; ak sa nedosiahnu žiadne výsledky, musí sa chirurgická korekcia vykonať do veku 4 rokov;

- Infekcie močových ciest sa liečia antibiotikami;

- Otitis je liečená antibiotikami;

- Ak dôjde k strate sluchu, malo by sa odporučiť načúvacie zariadenie.