Nová možnosť nielen pre intoleranciu statínov

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

intoleranciu

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 38/2015
  • Nie je to nová možnosť .

Lieky a terapia

Evolocumab ako prvý inhibítor PCSK9, ktorý je teraz schválený v celej Európe

Proproteínová konvertáza subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9) reguluje recykláciu LDL receptorov na povrchu pečeňových buniek. Inhibícia signálnej dráhy PCSK9 v regulácii metabolizmu cholesterolu sa preto už nejaký čas považuje za terapeutickú možnosť na zníženie hladín cholesterolu.

LDL receptory na hepatocytoch sprostredkujú absorpciu cholesterolu z krvi do buniek. Po naviazaní proteínu Apo-B-100 je komplex LDL a receptora internalizovaný endocytózou a vezikuly potom fúzujú s lyzozómami. Kyslé lipázy potom hydrolyzujú estery cholesterolu na cholesterol a voľné mastné kyseliny. Voľný cholesterol je možné teraz zabudovať do bunkovej membrány, spracovať na hormóny alebo žlčové kyseliny alebo znova uložiť ako estery cholesterolu, teda formu bunkovej akumulácie, pomocou acyl-CoA-cholesterolových acyltransferáz.

Koncentrácia intracelulárneho cholesterolu preto podlieha prísnym regulačným mechanizmom, ktoré závisia od dostupnosti LDL receptorov. Cyklus receptora trvá asi desať minút a internalizované receptory LDL sa buď vrátia na povrch bunky, alebo sa rozpadnú. Proproteínová konvertáza PCSK9 teraz hrá zvláštnu úlohu, pretože väzba tohto proteínu na LDL receptory sprostredkováva jeho odbúravanie (obr.). Ľudská anti-PCSK9 IgG2 monoklonálna protilátka evolokumab (Repatha®) sa selektívne viaže na tento proteín a inhibuje jeho funkciu. To nakoniec vedie k skutočnosti, že receptory LDL sa čoraz viac vracajú na povrch buniek a sú k dispozícii na obnovenie absorpcie LDL cholesterolu. To má za následok zníženie hladiny cholesterolu v krvi.

PCSK9. LDL cholesterol je internalizovaný po väzbe na jeho pečeňový receptor. Ak sa PCSK9 viaže na LDL receptor súčasne, LDL a receptor sa rozkladajú lyzozomálne. Receptor už nie je k dispozícii (vľavo). Protilátka PCSK9 sa viaže na cirkulujúci PCSK9 a bráni jej vo väzbe na LDL receptor. Bez PCSK9 sa iba LDL štiepi lyzozomálne, receptor sa recykluje a je opäť k dispozícii na absorpciu LDL cholesterolu z krvi do hepatocytov.

Potom, čo Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP) Európskej agentúry pre lieky (EMA) hlasoval za odporúčanie na schválenie evolokumabu, bolo v súčasnosti schválené na liečbu pacientov, ktorí si vyžadujú ďalšie intenzívne zníženie LDL cholesterolu. Repatha® je indikovaný na liečbu dospelých a dospievajúcich od 12 rokov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou v kombinácii s inými terapiami znižujúcimi hladinu lipidov. Ďalšie indikačné oblasti pre evolokumab sú

  • Dospelí s primárnou heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou popri diéte v kombinácii so statínom a možno aj s inými liekmi znižujúcimi lipidy.
  • Ľudia, ktorí nedosahujú svoje cieľové hodnoty LDL cholesterolu s maximálnou prijateľnou dávkou statínu alebo netolerujú statíny, alebo u ktorých je liečba statínmi kontraindikovaná.

Každé dva týždne alebo raz za mesiac

Evolocumab sa podáva injekčne subkutánne buď každé dva týždne (140 mg) alebo raz mesačne (420 mg). Repatha ® je určený na samoinjikovanie pacientom po príslušnom zaškolení. Ak po dvanástich týždňoch nedôjde k žiadnemu terapeutickému úspechu, dávka sa môže zvýšiť na 420 mg každé dva týždne. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patrí nazofaryngitída, infekcie horných dýchacích ciest, bolesti chrbta a bolesti kĺbov, príznaky podobné chrípke a nevoľnosť. V prípade závažnej dysfunkcie pečene a obličiek je potrebné aplikáciu vykonávať opatrne, aj keď môže byť potrebné dôkladné sledovanie. Údaje o interakciách s inými liekmi v súčasnosti chýbajú. Používanie evolokumabu u gravidných žien je kontraindikované.

V dvoch doterajších randomizovaných klinických štúdiách (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol: OSLER-1 and OSLER-2) bola sledovaná dlhodobá bezpečnosť a účinnosť evolokumabu u celkovo 4456 pacientov počas mediánu 11,1 mesiaca [1]. . V porovnaní so štandardnou liečbou viedla ďalšia liečba evolokumabom k 61% zníženiu hladín LDL cholesterolu, zo 120 mg/dl na začiatku štúdie na 48 mg/dl. Okrem toho sa miera kardiovaskulárnych príhod vrátane smrti, infarktu myokardu, nestabilnej anginy pectoris a mozgového infarktu znížila z 2,18% pri štandardnej liečbe na 0,95% pri liečbe evolokumabom ako ďalšou liečbou [HR 0,47; 95% CI, 0,28 - 0,78; p = 0,003). S TAUSSIG (skúšobné hodnotenie dlhodobého využitia inhibície PCSK9 u jedincov s genetickými poruchami LDL) v súčasnosti prebieha multicentrická otvorená päťročná štúdia, ktorá ďalej skúma dlhodobú bezpečnosť a účinnosť Repathy® ako doplnku k iným terapiám znižujúcim hladinu lipidov u pacientov. závažná familiárna hypercholesterolémia vrátane homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie.

Kto bude mať prospech?

Prof. Dr. Wolfgang Koenig, kardiológ a hlavný autor nemeckej verzie pokynu ESC „Dyslipidémia“

„Primárnymi skupinami s najväčším prínosom sú pacienti s heterozygotnou alebo homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a pacienti netolerujúci statíny. Existujú aj takí, ktorí nedosahujú cieľovú hodnotu a majú klinicky zdokumentovanú progresiu ICHS, kardiovaskulárnych chorôb alebo PAD. Americké pokyny (AHA/ACC) stále navrhujú fixnú vysokú dávku, zatiaľ čo pokyny Európskej a nemeckej kardiologickej spoločnosti ESC/DGK odporúčajú prístup zameraný na cieľovú hodnotu (70 mg/dl LDL-C u pacientov so zjavnou aterosklerózou). Tu preto možno ľahko identifikovať vhodných pacientov. ““

Ekonomicky problematické

Odborníci celkovo považujú inhibítory PCSK9 za dôležitú a inovatívnu možnosť liečby pre pacientov s nekontrolovateľným LDL cholesterolom, ktorí potrebujú ďalšie zníženie sérových hodnôt. Okrem tohto všeobecne pozitívneho hodnotenia však existujú aj kritické hlasy [2]. Najmä v USA je zavedenie tejto novej, ale nákladnej triedy látok klasifikované ako problematické z farmakoekonomického hľadiska. Pretože v novembri 2013 American Heart Association a American College of Cardiology (AHA/ACC) zverejnili nové pokyny pre terapiu znižujúcu lipidy. V porovnaní s predchádzajúcimi americkými a súčasnými európskymi smernicami sa cieľové hodnoty LDL cholesterolu prispôsobené riziku dostali na druhú koľaj. Nové usmernenie AHA/ACC teraz skôr navrhuje dôkazy založené na liečbe pre statíny v závislosti od individuálneho počiatočného rizika pacienta, čo sa odráža v dávke a účinnosti dostupných statínov. V súlade s heslom „čím nižšie, tým lepšie“ usmernenia tiež požadujú agresívnejšie znižovanie hodnôt LDL v prípade vyššieho rizika.

V roku 2013 sa statíny naďalej zameriavali na odporúčané možnosti liečby ako vysoko účinné a lacné účinné látky s veľkým počtom generických prípravkov a výber monoterapie statínmi podľa jednotlivých smerníc podľa individuálneho kardiovaskulárneho rizika sa javil ako kompatibilný s požadovanými opatreniami na zníženie hladiny cholesterolu. Ale novšie štúdie, ako napríklad IMPROVE-IT, ktoré nedávno preukázali ďalší klinický prínos ezetimibu v prevencii kardiovaskulárnych príhod u vysokorizikových pacientov liečených statínmi [3], ako aj novo zavedené vysoko kvalitné protilátky proti PCSK9, ktoré tiež vedú k účinnejšiemu znižovaniu cholesterolu Okrem prispievania k liečbe statínmi čelia teraz lekári aj novým výzvam pri vydávaní terapeutických odporúčaní v súlade s platnými pokynmi. Niektorí odborníci sa teraz obávajú, že požiadavky v súlade s pokynmi budú interpretované tak, že inhibítory PSCK9 nájdu široké použitie, aj keď rozdiely v nákladoch na liečbu starších a novších liekov znižujúcich hladinu cholesterolu sú niekedy vážne.

Vráťte sa k cieľovým hodnotám?

Opatrenia na racionalizáciu dostupných liečebných možností by preto mali podľa možnosti zabezpečiť, aby sa zabránilo výbuchu nákladov v systéme zdravotníctva. Pre to sú však dôležité štúdie dlhodobého porovnania nových inhibítorov PSCK9 so staršími konvenčnými spôsobmi liečby, ako sú statíny. Podľa názoru odborníkov by bola nevyhnutná úprava súčasných platných amerických pokynov, možno dokonca návrat k cieľovým hodnotám LDL cholesterolu prispôsobeným riziku, ako sa odporúča v súčasnej európskej verzii, aby sa zabezpečilo dlhodobé financovanie terapie znižujúcej lipidy.

Čoskoro by mohli nasledovať ďalší zástupcovia z triedy inhibítorov PCSK9, napríklad Bococizumab (Pfizer) a Alirocumab (Sanofi-Aventis). Posledná uvedená protilátka bola schválená FDA začiatkom tohto roka a je indikovaná ako možnosť komplementárnej terapie pre heterozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu. |

[1] Sabatine, M.S. a kol. (2015). „Účinnosť a bezpečnosť evolokumabu pri znižovaní lipidov a kardiovaskulárnych príhod.“ New England Journal of Medicine 372 (16): 1500-1509.

[2] Shrank, W. H. a kol. (2015). „Nové terapie pri liečbe vysokého cholesterolu: Argument pre návrat k cieľovým lipidovým smerniciam.“ JAMA.

[3] Cannon, C.P. a kol. (2015). „Ezetimib bol pridaný k liečbe statínmi po akútnych koronárnych syndrómoch.“ New England Journal of Medicine 372 (25): 2387-2397.