NOVÁ PRACOVNÁ ZÁSADA V DIABETE TYPU 2 INKRETINIMETICKÝ EXENATID (BYETTA) - telegram
Takmer v rovnakom čase prichádzajú na trh dva nové antidiabetické lieky, exenatid (BYETTA) a sitagliptín (JANUVIA), ktoré sa svojím mechanizmom účinku líšia od všetkých predchádzajúcich. Sú si navzájom podobné iba v tom, že útočia na systém takzvaných inkretínov. Inkretíny, ako je peptid 1 podobný glukagónu (GLP-1), sú hormóny, ktoré sa uvoľňujú v gastrointestinálnom trakte ako odpoveď na príjem potravy a stimulujú sekréciu inzulínu. Inkretínový napodobňovač Exenatid je syntetický proteín zložený z 39 aminokyselín, ktorý sa musí injikovať subkutánne. Peptid je schválený ako prísada iba u pacientov s cukrovkou 2. typu, u ktorých nie je možné dosiahnuť adekvátnu kontrolu hladiny cukru v krvi pri maximálnej tolerovateľnej dávke metformínu (GLUCOPHAGE atď.) A/alebo sulfonylmočoviny.1 Sitagliptín na druhej strane inhibuje dipeptidylpeptidázu IV, enzým, ktorý rýchlo štiepi inkretíny, ako je GLP-1, na neaktívne produkty. Sitagliptín, ktorý sa môže používať perorálne a ponúka sa ako prísada k metformínu alebo glitazónu.,2 budeme diskutovať v nasledujúcom čísle.
CHARAKTERISTIKA: Aminokyselinová sekvencia exenatidu je čiastočne identická so sekvenciou humánneho GLP-1. Činidlo aktivuje ľudský receptor GLP-1, ktorý zvyšuje syntézu a sekréciu inzulínu spôsobom závislým od glukózy. Exenatid tiež potláča zvýšenú sekréciu glukagónu pri cukrovke typu 2, a mal by tak znižovať uvoľňovanie glukózy z pečene. Nie je však zámerom ovplyvňovať normálne účinky glukagónu a iné protiregulačné hormonálne reakcie na hypoglykémiu. Odďaľuje tiež vyprázdňovanie žalúdka a hovorí sa, že znižuje príjem potravy tým, že zvyšuje pocit sýtosti.1.3 Exenatid nebol testovaný na závažné gastrointestinálne ochorenia vrátane diabetickej gastroparézy a nemal by sa tu používať. Je kontraindikovaný pri cukrovke typu 1 a cukrovke typu 2 vyžadujúcej inzulín.1
Exenatid má byť pred, vpredu ranné a večerné jedlo sa podáva subkutánne. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú asi dve hodiny po injekcii. Látka sa vylučuje hlavne obličkami s priemerným polčasom asi dvoch hodín.1.4 Po Exenatid sa nemá užívať s jedlom.1
Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka exenatidom môže znížiť rýchlosť a rýchlosť absorpcie liečiva. Biologická dostupnosť príkladne testovaného paracetamolu (BENURON a ďalších) klesá, ak je zároveň s alebo do štyroch hodín po, ale nie, ak je to hodina pred, vpredu Injekcia exenatidu sa užíva. Odporúčania technických informácií pre riešenie tejto potenciálnej interakcie sú do značnej miery nepresné. Jednou z mála konkrétnych detailov je, že enterické prípravky, napríklad inhibítory protónovej pumpy, a lieky, ktorých prínos závisí najmä od minimálnych koncentrácií, ako sú hormonálna antikoncepcia alebo antibiotiká, sa majú užívať najmenej jednu hodinu pred injekciou antidiabetika a enterické prípravky najmenej štyri Hodiny po tom.1 Po uvedení na trh zaznamenala kombinácia s warfarínom (COUMADIN atď.) Zvýšenie INR *, t. J. Zvýšenie účinnosti, v niektorých prípadoch s krvácaním.5 Na začiatku liečby exenatidom a pri zvýšení dávky je potrebné u antikoagulovaných pacientov starostlivo sledovať čas tromboplastínu.1
INR = Medzinárodný normalizovaný pomer (porovnaj a-t 1993; č. 7: 70)
KLINICKÁ ÚČINNOSŤ: Do troch placebom kontrolovaných štúdií fázy III sa zapojilo celkovo 1 446 pacientov s cukrovkou 2. typu, v priemere 55 rokov, ktorých HbA1c napriek užívaniu metformínu (najmenej 1 500 mg denne) sa zúčastnilo.,6. Sulfonylmočoviny (napr. Najmenej 6 mg mikronizovaného glibenklamidu [EUGLUCON N atď.] Za deň), 7 alebo ich kombinácia8. najmenej 7,1%6.7 alebo 7,5%8. je (priemer 8,4%).3 Pacienti s HbA1c nad 11%, s „klinicky významnými komorbiditami“ alebo s použitím iných antidiabetických liekov sú vylúčení.6-8 Účastníci štúdie mali index telesnej hmotnosti 27 až 45, v priemere 34. Priemerná doba trvania cukrovky je 7,5 roka.3
Pacienti si okrem svojich predchádzajúcich perorálnych antidiabetík injekčne podávajú (po titračnej fáze výlučne s menšou dávkou) dvakrát denne 5 µg alebo 10 µg exenatidu alebo placebo. Miera predčasného ukončenia školskej dochádzky je vysoká a pri placebe o 21% až 40% vyššia ako pri liečbe verom so 16% až 30%.6-8 Najmä v skupine s placebom je to pravdepodobne čiastočne kvôli požiadavkám na ukončenie protokolu, keď sa vyskytnú signifikantne zvýšené hladiny cukru v krvi, ako je HbA1c, najmenej o 11,5%. Avšak prerušenie liečby kvôli nežiaducim účinkom je častejšie pri liečbe verumom ako pri fingovanej liečbe (4% až 10% oproti 1% až 5%).6-8
Dve dávky exenatidu významne znižovali HbA1c vo všetkých troch štúdiách v priebehu siedmich mesiacov v porovnaní s placebom: dvakrát denne priemerne 5 µg o 0,46% až 0,78%, dvakrát denne 10 µg o 0,86% 1,0%.3 Telesná hmotnosť klesá s verumom vo všetkých troch štúdiách, ale nie vždy významne s nižšou dávkou: Kombinované hodnotenie po siedmich mesiacoch vedie k priemernému zníženiu o 1,4 kg pod 0,5 µg dvakrát denne a o 1,9 kg dole dvakrát denne. 10 µg denne a o 0,7 kg s placebom.3
Nenájdeme žiadne porovnanie s ľudským inzulínom (HUMINSULÍN atď.). V dvoch otvorených štúdiách trvajúcich 26 a 52 týždňov sa má k inzulínu glargín (LANTUS) injikovanému v noci pridať 10 µg exenatidu dvakrát denne a k dvojfázovému inzulínu aspartu (30% rýchlo sa uvoľňujúcich látok, 70% ako protamínový inzulín; NOVOMIX 30) - každý ako prísada k metformínu a sulfonylmočovine - byť ekvivalentné z hľadiska znižovania HbA1c. V obidvoch štúdiách priemerná telesná hmotnosť poklesla v skupinách s exenatidom, zatiaľ čo sa zvýšila v analógoch inzulínu, čo malo za následok rozdiely v priemere 4,1 kg, respektíve 5,5 kg. Miera prerušenia liečby exenatidom je však v oboch štúdiách 19% a 22% oproti 10% a 11%, asi dvakrát vyššia ako v prípade umelých inzulínov, hlavne kvôli intolerancii.9.10
Pri kombinácii Exenatide s Metforminom príde Hypoglykémia Podľa súčasných poznatkov nie skôr ako u samotného metformínu (asi 5% v každom prípade v sedemmesačnom placebom kontrolovanom porovnaní). V kombinácii so sulfonylmočovinou sa však hypoglykémia zvyšuje v závislosti od dávky: z 3% pri placebe na 14% a 36% pri 5 µg alebo 10 µg dvakrát denne.5-7 Zníženie dávky sulfonylmočoviny na začiatku kombinovanej liečby znižuje riziko, zostáva však vyššie ako pri placebe.3.8 Nie je žiadny rozdiel v miere hypoglykémie medzi exenatidom a analógmi inzulínu pridanými k metformínu a sulfonylmočovine (54% oproti 56%).4.9.10
Protilátky proti exenatidu sa vyvíjajú u 44% používateľov v placebom kontrolovaných štúdiách fázy III, s nízkymi titrami u 38% a vysokými titrami v 6%. Exenatid už nie je účinný u polovice pacientov s vysokými titrami.1.4
V placebom kontrolovaných štúdiách sa pri liečbe exenatidom pozorovala mierne vyššia miera závažných koronárnych komplikácií (0,57% oproti 0,10%) a malígnych nádorov (1,14% oproti 0,41%). Kauzálny vzťah medzi rakovinou a pôvodcom sa považuje za nepravdepodobný. Okrem kardiovaskulárnych komplikácií, dehydratácie a renálnej insuficiencie, pankreatitídy, interakcie s warfarínom a možnej súvislosti medzi tvorbou protilátok a imunogénnymi reakciami je táto téma jedným z otvorených bezpečnostných problémov, pre ktoré bolo s Európskou agentúrou pre lieky dohodnuté ďalšie objasnenie, a to aj prostredníctvom cieleného monitorovania po uvedení na trh.4
NÁKLADY: Exenatid zvyšuje cenu liečby cukrovky 2. typu s mesačnou cenou 125 EUR pri 20 µg denne v porovnaní s ľudským zmiešaným inzulínom (30/70; HUMINSULIN PROFIL III, 26 EUR mesačne, 25 IU denne) na takmer päťkrát toľko.
Nové inkretínové mimetikum (exenatid (BYETTA), ktorý sa musí injikovať subkutánne ako inzulín, mierne znižuje HbA1c až o 1%, čo je schválené ako aditívum k perorálnym antidiabetikám pri cukrovke 2. typu.).
Zdá sa, že pri kombinácii s metformínom (GLUCOPHAGE atď.) Sa hypoglykémia nezvyšuje, ale významne sa zvyšuje pri kombinácii s antidiabetikom sulfonylmočoviny.
Exenatid je zle tolerovaný. Každá druhá sa pri používaní sťažuje na nevoľnosť, každé piate zvracanie a každú ôsmu hnačku. Bola opísaná dehydratácia spôsobená nevoľnosťou, vracaním a hnačkami, niekedy s akútnym zlyhaním obličiek.
Protilátky proti exenatidu sa vyvíjajú u 44% pacientov, čo u niektorých z tých, ktorí majú vysoké titre, znižuje účinnosť lieku.
Dlhodobé výhody a bezpečnosť sú otvorené. Strata hmotnosti pozorovaná pri exenatide je všeobecne žiaduca. Je to však čiastočne spôsobené nevoľnosťou spôsobenou týmto liekom. Musí sa tiež hodnotiť v celkovom kontexte klinických účinkov použitia, ktoré nie sú známe z dôvodu nedostatku kontrolovaných dlhodobých štúdií s klinickými cieľmi.
Pri súčasnom stave vedomostí nevidíme nijaké náznaky pre drahý produkt.