Nové terapeutické možnosti pre rakovinu pľúc
Niels Reinmuth a Michael Thomas, klinika Thorax vo fakultnej nemocnici v Heidelbergu.
Rakovina pľúc je najčastejšou príčinou úmrtí v Nemecku súvisiacou s nádormi a treťou najčastejšou u žien (po nádoroch prsníka a kolorektálnych karcinómoch). Okrem nikotínu sú známe ako rizikové faktory aj ďalšie znečisťujúce látky ako azbest, radón, decht, ropa, chromáty a nikel, ako aj určité genetické determinanty. Histologicky sú diferencované malobunkové (asi 20% pľúcnych karcinómov) a nemalobunkové nádory, ktoré sa ďalej diferencujú na karcinóm dlaždicových buniek, adenokarcinóm a veľkobunkový/nediferencovaný karcinóm. Vďaka lokálne pokročilému rastu alebo v dôsledku existujúcich vzdialených metastáz je nádor v čase stanovenia diagnózy nefunkčný u viac ako 60% pacientov [1]. Prognóza je preto celkovo zlá; priemerná päťročná miera prežitia nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) vo všetkých štádiách nádoru je 10% [1].
Inhibítory tyrozínkinázy EGFR
S TKIs Gefitinib a Erlotinib boli v klinických štúdiách testované dve látky, ktoré dosiahli mimoriadne pozitívne výsledky v predklinických štúdiách vrátane významného zníženia proliferácie a migrácie nádorových buniek, ako aj zvýšenej apoptózy buniek karcinómu pľúc [4]. Po pôvodne veľmi povzbudivých výsledkoch klinických štúdií fázy II nebolo možné preukázať významné zlepšenie celkového prežívania v niekoľkých štúdiách fázy III s ďalším podávaním erlotinibu alebo gefitinibu kombinovanej chemoterapii obsahujúcej platinu v prístupe prvej línie (prehľad v [7, 8.]). Naopak porovnanie medzi monoterapiou erlotinibom a placebom vo veľkej štúdii fázy III (BR-21) u 731 pacientov s metastatickým alebo lokálne pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých došlo k progresii po najmenej jednej chemoterapii, preukázalo významnú výhodu pre erlotinib. Celkové prežívanie (6,7 oproti 4,7 mesiaca, s. 1
Gefitinib sa testoval v prístupe k štúdii podobnej metóde použitej v štúdii BR-21 u 1 692 pacientov s progresívnym nemalobunkovým karcinómom pľúc (ISEL). Na rozdiel od štúdie s Erlotinibom nedošlo k významnému zlepšeniu celkového prežívania gefitinibu v porovnaní s čisto podpornou liečbou (5,4 oproti 5,1 mesiacom, p = 0,087) [10], čo viedlo k intenzívnym diskusiám o koncepcii štúdie, ako je napr. Nábor vyššieho počtu pacientov so slabou odpoveďou na režimy predchádzajúcej liečby ako možnou príčinou rôznych výsledkov štúdie (čiastočná alebo úplná remisia ako najlepšia odpoveď na predchádzajúcu chemoterapiu v štúdii BR21 38% prijatých pacientov; ISEL 18%).
V ďalšej štúdii fázy III (INTEREST), ktorá bola predstavená na tohtoročnej Svetovej konferencii o rakovine pľúc (WCLC), sa dosiahlo podobné celkové prežitie gefitinibu (250 mg/d) u 1466 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v prístupe druhej línie Lepšia znášanlivosť a lepšia kvalita života sa demonštrujú v porovnaní s docetaxelom, schválenou chemoterapiou druhej voľby (medián prežitia pre gefitinib 7,6 mesiaca; pre docetaxel 8 mesiacov) [11]. V podskupine pacientov s nádormi pozitívnymi na EGFR FISH, ktorí vykazovali obzvlášť dobrú odpoveď a celkové prežívanie v štúdii BR21 [12], nebolo lepšie prežitie s gefitinibom ako s docetaxelom. Pacienti s mutáciami EGFR preukázali lepšie celkové prežitie v oboch terapeutických skupinách ako celková populácia v štúdii bez významnej výhody liečby gefitinibom [11].
Gefitinib a erlotinib majú spoločnú dennú perorálnu aplikáciu. Eliminácia prebieha po metabolizme v pečeni mechanizmom cytochrómu P. Terapie sú pacientmi obvykle dobre znášané. Zriedkavo sa vyskytujú významné vedľajšie účinky na depresiu kostnej drene. Dôraz sa kladie na vývoj vyrážok podobných akné (hlavne v dekolte a tvári) a hnačiek, ktoré sa môžu vyskytnúť až v 25 - 75% a 10 - 50% prípadov. Medián času do nástupu vyrážky je 8 dní (stredná hnačka sa vyvinie do 12 dní). Zmeny kože podobné akné sú zvyčajne charakterizované suchosťou pokožky a svrbením a sú často ľahko zvládnuteľné miestnou terapiou. V závažných prípadoch je potrebné znížiť dávku alebo prerušiť liečbu. Zriedkavo sa vyskytujú závažné vedľajšie účinky, ako je intersticiálna pneumónia (2
Protilátky EGFR
Ako alternatíva k malým molekulám EGFR TKI bola vyvinutá humanizovaná monoklonálna protilátka proti extracelulárnej doméne viažucej ligand EGFR (Cetuximab, Erbitux®). V prípade pozitívnych údajov o kolorektálnych karcinómoch v kombinácii s irinotekanom [13], ktoré viedli k schváleniu liečby EGFR pozitívnych kolorektálnych karcinómov v kombinácii s irinotekanom po predchádzajúcej liečbe irinotekánom, je použitie v NSCLC v kombinácii s cisplatinou a vinorelbínom im Prístup prvej línie testovaný. Cetuximab sa podáva intravenózne raz týždenne. Pretože okrem kožných reakcií (analogických s reakciami opísanými pre EGFR TKI) sa na protilátku často vyskytujú reakcie z precitlivenosti (ako horúčka, zimnica, nevoľnosť a dýchavičnosť), mali by pacienti dostať ako premedikáciu najmenej jedno antihistaminikum.
Inhibítory multi-tyrozínkinázy
Boli vyvinuté rôzne látky s malými molekulami, ktoré súčasne inhibujú niekoľko rôznych receptorov s aktivitou tyrozínkinázy, takzvané inhibítory multi-tyrozínkinázy alebo viaccieľové inhibítory. Všetky látky sú stále v klinickom alebo predklinickom vývoji. Niektoré inhibítory budú stručne diskutované ako príklady.
Možné biomarkery anti-VEGF terapie
V porovnaní s EGFR-TKI je z klinických štúdií málo údajov o možných prediktoroch liečby anti-VEGF. U 166 pacientov v štúdii ECOG4599 boli v sére pacienta pred a 7 týždňov po začiatku liečby vyhodnotené rôzne markery (VEGF, bFGF, s-ICAM, E-selektín), ktoré boli prezentované na výročnom kongrese ASCO 2006 [31]. Znížená koncentrácia s-ICAM (displej: