Nové terapeutické prístupy k NAFLD a množstvo údajov z reálneho sveta - hepatológia - univerzálna -

Interné lekárstvo 1
KH Barmherzige Brüder Viedeň

Na najväčšom americkom pečeňovom kongrese sa tento rok v San Franciscu opäť stretli tisíce hepatológov kvôli vedeckej výmene. Pri liečbe nealkoholických tukových ochorení pečene (NAFLD) existuje nádej na nové lieky, ktoré zlepšujú tuk v pečeni, ako aj zápal a fibrózu. Bolo tiež predložených veľa skutočných údajov o vírusovej hepatitíde a cholestatickom ochorení pečene.

NAFLD: Úprava životného štýlu, stále prvá línia

„Nové sľubné lieky na NAFLD vykazujú dobré výsledky, ale úprava životného štýlu je stále najvyššou prioritou,“ zdôraznil profesor Dr. Sidney Barritt, Univerzita v Severnej Karolíne v Chapel Hill. Napríklad analýza údajov od 2701 pacientov s tukovou pečeňou z kohorty Národného prieskumu zdravia a výživy (NHANES III) ukázala zreteľné zníženie úmrtnosti, ak dodržiavali odporúčanú fyzickú aktivitu v súlade so špecifikáciami WHO. 1 Odporúčajú dvakrát alebo viackrát týždenne 150–300 minút mierneho alebo 75–150 minút namáhavého aeróbneho vytrvalostného tréningu a silového tréningu veľkých svalových skupín. 2 „Okrem zníženia rizika hepatálnych komplikácií je dôležité znížiť profil metabolického rizika pacientov s ohľadom na cukrovku a kardiovaskulárne faktory, aby sa znížila tak špecifická, ako aj celková chorobnosť a úmrtnosť,“ pokračoval Barritt.

Antidiabetické lieky znižujú tuk v pečeni

V súčasnosti sa intenzívne skúma, do akej miery majú schválené antidiabetické lieky výhodu pri liečbe NAFLD. Napríklad Novo Nordisk dokázal preukázať významné a na dávke závislé zníženie a normalizáciu ALT až u 46% pacientov po 52 týždňoch liečby semaglutidom s dlhodobým účinkom na GLP-1 receptor. 3 V súčasnosti prebieha štúdia fázy III s krátkodobo pôsobiacim liraglutidom. Inhibítor SGLT2 dapagliflozín tiež viedol k zníženiu obsahu pečene a viscerálneho tuku, redukcii hmotnosti a zlepšeniu pečeňových hodnôt u diabetikov s NAFLD.

Nové lieky vnášajú nádej do liečby NAFLD/NASH

Inovatívne terapeutické prístupy na NAFLD

V súčasnosti je vo vývoji mnoho nových terapeutík na liečbu NAFLD (Tab. 1).
Aramchol ™, modulátor SCD1, preukázal významné zníženie hladiny pečeňového tuku, NAS, pečeňových hodnôt (ALT, AST) a HbA1c v štúdii ARREST počas 12 mesiacov s dobrou znášanlivosťou. 6.

Spoločnosť Madrigal sleduje úplne nový prístup s MGL-3196 ako pečeňovo špecifickým a selektívnym agonistom štítnej žľazy-ß-receptora, ktorý sa exprimuje hlavne v pečeni a po 36 mesiacoch sa aktivuje na metabolické účinky, zníženie tuku v pečeni a zlepšenie Fibrózové biomarkery (ELF, CK-18) a histológia pečene, hodnoty krvných lipidov a pečeňových enzýmov. 7 Je možné sa vyhnúť vedľajším účinkom aktivácie štítnej žľazy a receptorov (v štítnej žľaze), ako je tachykardia. Podobné úspechy, pokiaľ ide o obsah tuku v pečeni a LDL-C, je možné dosiahnuť s agonistom štítnej žľazy-ß-receptora VK2809, ktorý je tiež vo vývoji, už po 12 týždňoch. 8.

Vzhľadom na bohužiaľ nepresvedčivé údaje zo štúdie CENTAUR o cenicrivirocu bolo treba zásadne prehodnotiť vývojový prístup. Preto sa teraz v spolupráci s Allerganom a Novartisom úspešne skúmala kombinácia cenicrivirocu s nesteroidným agonistom FXR tropifexor z hľadiska bezpečnosti a farmakokinetiky a bol predstavený návrh štúdie štúdie fázy IIb. 9 Novartis tiež nadviazal podobnú spoluprácu so spoločnosťou Pfizer. Gilead tiež sleduje podobný prístup v štúdii ATLAS, v ktorej sa jednotlivo a v kombinácii testujú FXRAgonist (GS-9674), inhibítor ASK1 (GS4997) a inhibítor acetyl-CoA karboxylázy (ACCi, GS-0976). . „Je čoraz jasnejšie, že kombinované stratégie sú ďalším krokom pre spoločnosti na tomto budúcom trhu,“ uviedla v rozhovore NAFLD profesorka Rinella McCarthy z Northwestern University v Chicagu. Rok 2019 bude v každom prípade pre NAFLD vzrušujúcim rokom, pretože sa očakáva veľa termínov štúdií fázy III.

údajov

Pokrok pri cholestatických chorobách

Pokiaľ ide o cholestatické ochorenia pečene, nové skutočné údaje ďalej potvrdzujú účinnosť kyseliny obeticholovej (OCA) pri liečbe PBC. Alkalická fosfatáza a gama-GT boli účinne redukované stabilnými hodnotami bilirubínu. Najvýznamnejším vedľajším účinkom bolo svrbenie asi u tretiny pacientov. Zníženie hodnôt HDL viedlo k zváženiu doplnkovej liečby spolu s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) spolu s fibrátmi, ktoré však v PBC doteraz neboli dostupné. V otvorenom predĺžení štúdie fázy III POISE bol bezpečnostný profil dobrý po dobu 36 mesiacov s nízkou mierou pečeňovej dekompenzácie pri liečbe OCA.

Boli predložené 52-týždňové údaje z prebiehajúcej štúdie fázy IIb o použití selektívneho agonistu PPAR-d Seladelpar po nedostatočnej odpovedi alebo neznášanlivosti na UDCA. 11 Boli prezentované dobré výsledky týkajúce sa ALT (medián –31%) a parametrov cholestázy (medián AP –46%). U pacientov liečených touto liečbou nebolo hlásené svrbenie.

S produktom GS-9674 zaradil Gilead nesteroidného agonistu FXR do boja proti primárnej sklerotizujúcej cholangitíde (PSC) a dokázal dosiahnuť dobré anticholestatické účinky a znížiť hodnoty pečene bez toho, aby spôsobil svrbenie. Vďaka svojej antifibrotickej účinnosti sa GS-9674 aj OCA v súčasnosti skúmajú v schvaľovacích štúdiách na liečbu NASH, aby bolo možné potenciálne reverzibilne liečiť pokročilé štádiá fibrózy u oboch chorôb. Pre PBC sa všeobecne preukázalo, že dokonca hladiny bilirubínu v normálnom rozmedzí, bez ohľadu na to, či je liečba UDCA alebo nie, súvisia so zvýšenou úmrtnosťou.

Vírusová hepatitída pod kontrolou?

Na jednej strane bol na tému vírusovej hepatitídy preukázaný solídny úspech pri vstupnom inhibítore Myrcludex B pri chronickej koinfekcii hepatitídou B/D, pokiaľ ide o potlačenie hepatitídy D-RNA a zníženie antigénu HBs. 12
Na druhej strane AbbVie predstavovala vysokú mieru vyliečenia u pacientov s kompenzovanou cirhózou dieťaťa B s profilom nežiaducich účinkov porovnateľným s profilom detí A (Expedícia - 8, fáza IIIb). 13 Údaje z reálneho sveta pre sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Vosevi®) potvrdili mieru vyliečenia> 93% pri liečbe predtým liečených pacientov. 14 Súčasné terapeutické režimy sú zhrnuté v tabuľke 2.
Eradikácia hepatitídy C je ďalším plánovaným krokom. „Egypt v súčasnosti zaujal vedúce postavenie vďaka veľmi ambicióznemu programu,“ zdôrazňuje profesor Jordan Feld, výskumný ústav všeobecných nemocníc v Toronte.

prístupy

Úspech v hepatocelulárnom karcinóme (HCC)

Zdroj: AASLD, 9. - 11. septembra. Novembra 2018, San Francisco