Novinky a perspektívy v liečbe infekcie vírusom hepatitídy C.
Aktuálne problémy a perspektívy v liečbe infekcie vírusom hepatitídy C.
Prvýkrát zverejnené: 20. novembra 2019
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/MED.132.6.2019.2661
Abstrakt
Infekcia vírusom hepatitídy C (HCV) je dôležitým problémom verejného zdravia z dôvodu vysokej úrovne chorobnosti a úmrtnosti, ktorá s tým súvisí. Aj keď bol vírus objavený pred 30 rokmi, pokrok v štruktúre a patogenite vírusu vyústil do vývoja mimoriadne účinnej liečby. Vzhľadom na súčasné prekážky univerzálneho používania liečby je však potrebné ďalšie úsilie, aby sa dosiahlo želanie WHO eradikovať infekciu HCV do roku 2030.
Zhrnutie
Infekcia vírusom hepatitídy C (HCV) je hlavným problémom verejného zdravia z dôvodu vysokej úrovne chorobnosti a úmrtnosti. Aj keď bol vírus objavený pred 30 rokmi, pokroky v štruktúre a patogenéze vírusu viedli k vývoju vysoko účinných metód liečby. Vzhľadom na súčasné prekážky univerzálneho využívania liečby je však potrebné ďalšie úsilie, aby sa dosiahol cieľ WHO, ktorým je odstránenie infekcie HCV do roku 2030.
Infekcia vírusom hepatitídy C (HCV) je významnou záťažou pre verejné zdravie a postihuje asi 1% svetovej populácie. Odhaduje sa, že v súčasnosti je HCV infikovaných približne 71,1 milióna ľudí (1). V roku 2016 WHO odhadla, že choroba je zodpovedná za 339 000 úmrtí v dôsledku evolučných komplikácií infekcie (cirhóza pečene, hepatocelulárny karcinóm) a je hlavnou indikáciou pre transplantáciu pečene na celom svete (2). .
Po objavení vírusu hepatitídy C v roku 1989 (3) a objavení sa prvých skríningových testov po roku 1991 (4) sa choroba uznala za dôležitý problém v oblasti verejného zdravia. V roku 1991 Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválil použitie interferónu alfa-2b (Intron®) na liečbu infekcie HCV. Kombináciou ribavirínu s interferónom v roku 1998 (5) sa zvýšil počet pacientov s trvalou virologickou odpoveďou (SVR) u 30-40% pacientov liečených.
Rok 2001 prináša peginterferón alfa-2b (PegIntron), po ktorom nasleduje peginterferón alfa 2-b (2002), ktorý v kombinácii s polyetylénglykolom (PEG-IFN), molekulou s dlhším polčasom rozpadu, umožňoval redšie podanie v porovnaní s nezrušená forma. Použitie pegylovaného interferónu malo za následok mieru SVR približne 40% a v kombinácii s ribavirínom sa miera terapeutickej odpovede zvýšila na 54 - 56% (7). Pri vykonaných štúdiách sa zistilo, že miera SVR veľmi závisela od použitého vírusového genotypu, ale aj od určitých osobitostí pacienta (najmä od polymorfizmu génu IL28B) (8). Tieto liečby sa používali 48 týždňov a mali veľa vedľajších účinkov, ktoré v niektorých prípadoch mohli viesť k ich ukončeniu.
Z dôvodu pokroku v porozumení genetiky a mechanizmov pôsobenia vírusu boli v roku 2011 zavedené proteázové inhibítory (boceprevir, telaprevir), ktoré boli dovtedy štandardnou liečbou („trojitá terapia“) a vylepšené virologická odpoveď až 75-83% (9,10). Kumulatívne vedľajšie účinky interferónu a ribavirínu však ich použitie obmedzili a s príchodom priamych antivírusových liekov boli v rokoch 2014 a 2015 stiahnuté z trhu.
Priame antivírusové lieky (ADA)
V roku 2013 sa prvé lieky (simeprevir a sofosbuvir) (11) považovali za skutočne účinné proti tejto chorobe. V nasledujúcich rokoch bolo schválených niekoľko liekov, ktoré kombináciami dokázali dosiahnuť mieru SVR vyššiu ako 90% bez ohľadu na štádium ochorenia pečene (2). V posledných rokoch terapie DAA globálne nahradili kombinovanú liečbu PEG-IFN s ribavirínom (RBV) ako štandard starostlivosti o pacientov s chronickou hepatitídou C. Okrem toho majú menej vedľajších účinkov, kratšiu dobu liečby a adherenciu. zlepšená v porovnaní s predchádzajúcou liečbou. Vzhľadom na podstatný globálny dopad infekcie HCV na pacientov, ich rodiny a systémy verejného zdravotníctva si Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) stanovila cieľ eliminovať infekciu HCV do roku 2030. Tento prístup zahŕňa 80% zníženie infekcie HCV. Výskyt HCV a pokles úmrtnosti o 65% (12). Ako súčasť stratégie na dosiahnutie týchto cieľov zaradila WHO do svojho Zoznamu základných liekov (ADI) z roku 2017 terapie ADA (13). .
Hlavné triedy ADF
Liečba chronickej hepatitídy HCV má dva hlavné ciele: dosiahnuť pretrvávajúcu virologickú odpoveď definovanú ako nedetekovateľnú alebo nevyčísliteľnú hladinu HCV RNA 12 týždňov po ukončení liečby (14) a zabrániť progresii chronickej hepatitídy k cirhóze, hepatocelulárnemu karcinómu (HCC). ) alebo dekompenzácia ochorenia, ktoré môže viesť k transplantácii pečene. Po identifikácii terapeutických cieľov bolo vyvinutých niekoľko tried antivírusových liekov, ktoré pri použití v kombinácii dokážu blokovať vírusovú replikáciu.
Existujú tri hlavné triedy ADA, v závislosti od miesta ich pôsobenia. Do prvej skupiny patria inhibítory NS3/4A, ktoré zahŕňajú boceprevir, telaprevir, simeprevir, asunaprevir, grazoprevir a paritaprevir posilnený ritonavirom. Druhá skupina obsahuje inhibítory NS5A, ktoré zahŕňajú daklatasvir, ledipasvir, ombitasvir, elbasvir a velpatasvir. Tretia skupina zahŕňa nukleotidové inhibítory NS5B (sofosbuvir) a nenukleozidové inhibítory polymerázy (dasabuvir). 11 liekov AAD (jednotlivé molekuly alebo kombinácie molekúl), ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, ponúkajú väčšine ľudí s chronickou infekciou HCV možnosť uzdraviť sa (15) .
Výber terapeutických režimov
Súčasné pokyny (AASLD/ISA a EASL) (15,17) už neodporúčajú uprednostňovať pacientov podľa štádia fibrózy pečene, extrahepatálnych prejavov alebo pridružených chorôb. S výnimkou tehotných žien a pacientov so zníženou dĺžkou života (v dôsledku extrahepatálnych patológií) by sa mala liečba ponúkať všetkým osobám starším ako 12 rokov s diagnostikovanou HCV bez ohľadu na štádium ochorenia. Dlhodobé kohortné štúdie u neliečených pacientov preukázali mieru progresie na HCC 0,5% ročne u pacientov s F0-F1 a 7,9% u pacientov s F4 (19). V inej štúdii bola 15-ročná miera prežitia štatisticky významne lepšia u osôb s SVR (93%) v porovnaní s pacientmi, ktorým zlyhala liečba (82%) alebo u tých, ktorí zostali neliečení (88%). %), bez ohľadu na štádium fibrózy pečene (20). Liečba ADA bola tiež spojená s 32% znížením úmrtnosti v porovnaní s neliečenými pacientmi (21) a u pacientov, ktorí dostali SVR, bolo zníženie úmrtnosti po dvoch rokoch o 79% u pacientov s pokročilým ochorením pečene. a 56% u osôb s nízkou závažnosťou (22,23) .
Výber liečebných režimov by mal urobiť ošetrujúci lekár na základe niekoľkých faktorov:
naivný/skúsený stav liečby (predchádzajúca liečba PEG-IFN alebo DAA);
prítomnosť cirhózy pečene (kompenzovaná alebo nie);
ak pacient podstúpil transplantáciu pečene;
ak má pacient zlyhanie obličiek.
Zároveň by sa mali zvážiť možné interakcie s liekmi používanými na iné ochorenia. Existujú stránky, ktoré predpisujúcim lekárom pomáhajú hodnotiť interakcie každého antivírusového lieku priamo s rôznymi liekmi (napr. Https://www.hep-druginteractions.org/checker, vyvinuté na University of Liverpool). Existujú lieky, ktorých súčasné podávanie s ADA je zakázané, iné s možnými interakciami, ktoré si vyžadujú opatrnosť, a iné, ktoré sa dajú užívať bez rizika.
Vplyv terapií DAA v súčasnej klinickej praxi
Aj keď miera SVR je významne nižšia u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (76-84%) (24,25), použitie tohto lieku prináša zlepšenie v miere prežitia dokonca nad očakávané limity. Správa publikovaná vo Veľkej Británii teda zistila, že v období rokov 2015 - 2017, po zavedení ADA, sa úmrtnosť pacientov so závažným ochorením pečene znížila o 16%. Toto percento bolo oveľa vyššie ako cieľ WHO znížiť úmrtnosť o 10% do roku 2020 (26) .
Pokiaľ ide o extrahepatálne prejavy, štúdie vykonané počas liečby založenej na IFN preukázali, že RVS bola spojená so zlepšením kryoglobulinemickej vaskulitídy, lymfoproliferatívnych chorôb z B-buniek a znížila výskyt inzulínovej rezistencie a cukrovky typu 2 (27). . Zavedenie terapií ADA preukázalo dôležitý účinok na zlepšenie alebo klinickú remisiu prejavov kryoglobulinémie (28), lymfómu B-buniek (29) a planárneho lišajníka (30). .
Pri liečbe pacientov súbežne infikovaných vírusom B (HBV) vznikajú značné problémy. U pacientov s infekciou B + C môže teda získanie SVR po liečbe AAD aktivovať infekciu HBV, a to aj v prípade skrytých infekcií. Pred začatím liečby hepatitídy C je preto povinné vyhodnotiť prítomnosť HBV. V prípade jeho prítomnosti, ktorá sa preukáže zistiteľnou HBV-DNA v sére, sa odporúča súbežne zahájiť profylaktické anti-HBV ošetrenie analógmi nukleozid/nukleotid (entekavir, tenofovir) (17). Táto liečba sa má podať ďalších 12 týždňov po ukončení liečby DAA.
Pacienti so súčasnou infekciou HIV/HCV sú vystavení riziku zrýchlenej fibrózy pečene, a preto sa odporúča antivírusová liečba bez ohľadu na štádium ochorenia. Miera RVS v klinických štúdiách bola podobná ako u pacientov neinfikovaných HIV. Dostupnosť niekoľkých antiretrovírusových režimov proti HCV a HIV umožňuje všetkým pacientom infikovaným HIV/HCV bezpečne a úspešne dostávať liečbu HCV. Ak je indikovaná liečba HIV aj HCV, mali by sa zvoliť liečebné režimy zohľadňujúce potenciálne liekové interakcie a kumulatívne toxicity. Okrem toho by sa vzhľadom na spoločný spôsob prenosu mali pacienti vyšetrovať na prítomnosť HBV a na imunitu proti infekcii (prítomnosť anti-HBs protilátok). Pri absencii vírusu B, ale aj pri absencii imunity by mali byť pacienti očkovaní proti HBV. Ak je prítomný vírus B, antiretrovírusová terapia by mala pred začatím liečby DAA zahŕňať dve anti-HBV látky (31). .
Osobitným problémom je liečba DAA u ľudí užívajúcich drogy i.v. Aj keď predstavovali skupinu obyvateľstva s vysokým rizikom prenosu infekcie, títo pacienti boli vylúčení z liečby v „ére IFN“. V súčasnosti čoraz viac údajov podporuje začatie liečby, a to aj medzi aktívnymi užívateľmi drog (12,32). Pojem „liečba ako prevencia“ sa tak objavil vo viacerých krajinách sveta, pretože sa preukázalo, že miera reinfekcií je nižšia ako miera vírusového prenosu. Napríklad na Islande bol v roku 2016 zahájený národný program (Liečba ako prevencia proti hepatitíde C), ktorý poskytuje univerzálny prístup infikovaným pacientom a snaží sa o lepšiu kontrolu prenosu vírusu (33). Komplexnosť liečby HCV u týchto pacientov si vyžaduje multidisciplinárny prístup vyžadujúci tím lekárov, zdravotných sestier, sociálnych pracovníkov a odborníkov v oblasti duševného zdravia.
V ére AAD sa cieľ eliminácie HCV stal realistickejším než kedykoľvek predtým. Stále však zostáva niekoľko dôležitých výziev a problémov, ktoré si zaslúžia väčšiu pozornosť pri liečbe HCV. Podľa globálnej smernice WHO o eradikácii infekcie by do roku 2030 malo byť diagnostikovaných 90% pacientov a malo by sa z nich liečiť 80%. Na dosiahnutie tohto cieľa bude potrebné prekonať aspoň niektoré súčasné bariéry: ťažkosti s účinným skríningom u rizikových osôb, hodnotenie úrovne virémie alebo fibrózy pečene vo všetkých prípadoch, bariéry liečby v prípade genotypov s vyššou odolnosťou voči liečbe. populačne podskupiny ťažko liečiteľné (zdravotne nepoistení pacienti, koinfikovaní pacienti, transplantácia pečene, iv užívatelia drog atď.), stále vysoké náklady na súčasnú liečbu.
Ideálnou liečbou by bolo použitie pangenotypových liekov, ktoré sú účinné proti všetkým vírusovým kmeňom. Bohužiaľ, tieto prípravky sú stále drahé a sú vyhradené najmä pre pacientov s preukázanou rezistenciou na ADA („záchranné“ režimy). Pacienti s preukázanou rezistenciou na ADA by mali byť liečení okamžite, aby sa zabránilo šíreniu rezistentných mutantov. Ďalej sa považuje za potrebné vyvinúť nové antivírusové terapie na prekonanie bariér rezistencie, ktoré môžu v budúcnosti vzniknúť, pretože je známa genetická variabilita vírusu.
Vývoj vakcín proti infekcii vírusom hepatitídy C je najlogickejší prístup a zostáva prioritou verejného zdravia. Bez účinného očkovania je nepravdepodobné, že by použitie samotného DAA dosiahlo elimináciu HCV. Bohužiaľ, doteraz nebola vyvinutá účinná vakcína. Nový prístup sa však v súčasnosti pokúša vyvinúť dve vakcíny, ktoré špecifickou stimuláciou T lymfocytov (CD4 a CD8) dosiahnu elimináciu infikovaných hepatocytov a vznik špecifických protilátok (37). Tieto vakcíny budú určené najmä pre rizikové osoby, ktoré síce môžu dostať SVR špecifickou liečbou, ale sú vystavené riziku opätovnej infekcie a prenosu choroby. Okrem toho by vakcína bola veľmi účinná u ľudí, ktorí nie sú infikovaní, ale ktorí by nemohli byť liečení ADA terapiou kvôli kontraindikáciám liekov.
Konflikt záujmov: Autori neprehlasujú, že by došlo ku konfliktu záujmov.