Novinky - Charcot Foundation for ALS Research

Vo veľkej retrospektívnej štúdii sa ukázalo, že schéma šírenia paralýzy v ALS sleduje určitý model a že určité svalové skupiny sú ovplyvnené viac ako iné. Táto charakteristika môže zjednodušiť diagnostiku a ovplyvniť diagnostické kritériá.

novinky

  • Ludolph AC, Emilian S, Dreyhaupt J, Rosenbohm A, Kraskov A, Lemon RN, Del Tredici K, Braak H. Vzor parézy v ALS je v súlade s fyziológiou kortikomotoneuronálnych projekcií do rôznych svalových skupín. J Neurol Neurosurg psychiatria. 2020 14. júla: jnnp-2020-323331. doi: 10.1136/jnnp-2020-323331. Online pred tlačou. PMID: 32665323

Neurodegeneratívne biomarkery, najmä neurofilamenty, získali v posledných rokoch čoraz väčší význam v diagnostike a prognostickom hodnotení ALS. Pomocou neurodegeneratívnych biomarkerov sa dá ALS s väčšou istotou odlíšiť od iných chorôb. Naše výsledky výskumu navyše ukazujú, že z úrovne neurofilamentov možno vyvodiť prognostické tvrdenie o ďalšom priebehu ochorenia. Neurofily sú tiež testované ako koncové body v intervenčných klinických štúdiách.
Neurofilamenty sa v súčasnosti zhromažďujú v štúdiách klinickej terapie, aby bolo možné určiť účinok lieku na ALS v krátkom čase.
Výskumné skupiny v Ulme v súčasnosti vyvíjajú ďalšie biomarkery ALS.

  • Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, Hengerer B, Danek A, Fassbender K, Diehl-Schmid J, Jahn H, Anderl-Straub S, Ludolph AC, Schönfeldt-Lecuona C, ľahký reťazec Neurofilament ako krvný biomarker na odlíšenie psychiatrických porúch od behaviorálnej varianty frontotemporálnej demencie. J Psychiatr Res. 2019 jún; 113: 137–140. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.019. Epub 2019 24. marca.
  • Oeckl P, Weydt P, Thal DR, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Proteomika v mozgovomiechovom moku a mieche naznačuje, že UCHL1, MAP2 a GPNMB sú biomarkery a potvrdzujú význam transkripčných dráh pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Acta Neuropathol. 2019 7. novembra doi: 10,1007/s00401-019-02093-x. [Epub pred tlačou]
  • Verde F, Steinacker P, Weishaupt JH, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim CAF, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller HP, Gorges M, Rosenbohm A, Volk AE, Silani V, Ludolph AC, Otto M. Ľahký reťazec neurofilamentu v sére na diagnostiku amyotrofickej laterálnej sklerózy. J Neurol Neurosurg psychiatria. 2019 Feb; 90 (2): 157-164. doi: 10.1136/jnnp-2018-318704. Epub 2018 11. októbra.
  • Steinacker P, Barschke P, Otto M. Biomarkery pre choroby s patológiou TDP-43. Mol Cell Neurosci 2019; 97: 43-59
  • Verde F, Silani V, Otto M. Neurochemické biomarkery pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 747-757

Mohlo by sa preukázať, že výskyt neuroinflamátu pri ALS/frontotemporálnej demencii (FTD) súvisí so symptomatickou fázou ochorenia a že ALS a FTD sa líšia svojim neurozápalovým profilom. To by mohlo mať vplyv na to, či sa vyvinie ALS alebo FTD.

  • Oeckl P, Weydt P, Steinacker P, Anderl-Straub S, Nordin F, Volk AE, Diehl-Schmid J, Andersen PM, Kornhuber J, Danek A, Fassbender K, Fliessbach K; Nemecké konzorcium pre frontotemporálnu lobárnu degeneráciu, Jahn H, Lauer M, Müller K, Knehr A, Prudlo J, Schneider A, Thal DR, Yilmazer-Hanke D, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Rôzny neurozápalový profil pri amyotrofickej laterálnej skleróze a frontotemporálna demencia súvisí s klinickou fázou. J Neurol Neurosurg psychiatria. 2019 Jan; 90 (1): 4-10. doi: 10.1136/jnnp-2018-318868. Epub 2018 17. septembra

5-10% všetkých chorôb ALS sa dá vysledovať späť k prevažne dominantnej génovej mutácii. Od objavu prvej génovej mutácie spôsobujúcej chorobu v géne SOD1 v roku 1993 bolo identifikovaných viac ako 20 ďalších génov. V Ulme bola nedávno vďaka rodinám ALS DNA zbieraným v priebehu niekoľkých desaťročí objavená mutácia v géne KIF5A. Veľkým záujmom je skutočnosť, že zmeny v sekvencii (polymorfizmoch) génu KIF5A tiež predstavujú rizikový faktor pre sporadickú formu ALS. V posledných rokoch sa ďalej skúma nielen objav nových génov, ale aj ich mechanizmy, najmä súčasné patomechanizmy mutácie TBK1.
Ďalej je možné opísať presah génových mutácií vyskytujúcich sa v ALS nielen pri frontotemporálnej demencii (C9ORF72), ale aj pri spinocerebelárnej ataxii typu 6.

  • Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, kabinet B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Nemecká sieť ALS MND-NET. Hotové mutácie KIF5A spôsobujú familiárne ALS. Brain 2018; 141 (3): 688-697
  • Brenner D, Sieverding K, Bruno C, Lüningschrör P, Buck E, Mungwa S, Fischer L, Brockmann SJ, Ulmer J, Bliederhäuser C, Philibert CE, Satoh T, Akira S, Boillée S, Mayer B, Sendtner M, Ludolph AC, Danzer KM, Lobsiger CS, Freischmidt A, Weishaupt JH. Strata heterozygotnej Tbk1 má protichodné účinky v skorých a neskorých štádiách ALS u myší. J Exp Med. 2019 4. februára; 216 (2): 267-278. doi: 10,1084/jem.20180729. Epub 2019 11. januára.
  • Brenner D, Müller K, Gastl R, Gorges M, Otto M, Pinkhardt EH, Kassubek J, Weishaupt JH, Ludolph AC. Analýza dĺžok opakovaní CAGNA1A CAG u pacientov s familiárnou ALS. Starnutie neurobiolu. 2019 Feb; 74: 235.e5-235.e8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.019. Epub 2018 22. septembra.
  • Brenner D, Rosenbohm A, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, skriňa B, Jordan B, Knehr A., Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Nemecká sieť ALS MND-NET. Odpoveď: Distálna spinálna svalová atrofia začínajúca v dospelosti: nový fenotyp spojený s mutáciami KIF5A. Brain 2019; 142 (12): e67
  • Brenner D, Weishaupt JH. Aktualizácia genetiky amyotrofickej laterálnej sklerózy. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 735-739
  • Catanese A, Olde Heuvel F, Mulaw M, Demestre M, Higelin J, Barbi G, Freischmidt A, Weishaupt JH, Ludolph AC, Roselli F, Boeckers TM. Kyselina retinová zhoršuje poškodenie autofágie závislé od ATG10 v motoneurónoch derivovaných z hiPSC odvodených z TBK1 akumuláciou SQSTM1/p62. Autofágia. 2019 2. apríla: 1–19. doi: 10.1080/15548627.2019.1589257. [Epub pred tlačou]
  • Dekker AM, Diekstra FP, Pulit SL, Tazelaar GHP, van der Spek RA, van Rheenen W, van Eijk KR, Calvo A, Brunetti M, Damme PV, Robrechte W, Hardiman O, McLaughlin R, Chiò A, Sendtner M, Ludolph AC, Weishaupt JH, Pardina JSM, van den Berg LH, Veldink JH. Exome pole analýza zriedkavých a nízkofrekvenčných variantov pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Sci Rep. 2019 apríl 11; 9 (1): 5931. doi: 10,1038/s41598-019-42091-3.
  • Daria T, Müller K, Oidovdorj G, Baatar K, Boldbaatar P, Sarangerel J, Rentsenbat M, Turbat S, Yadamsuren E, Weydt P, Dambasuren B, Bosookhuu O, Banzrai C, Damchaa B, Pinkhardt EH, Rosenbohm A, Högel J., Andersen P, Borck G, Batmunkh M, Ludolph AC, Weishaupt JH. Genotypy amyotrofickej laterálnej sklerózy v Mongolsku. J Neurol Neurosurg psychiatria. 2019 29. júla. Pii: jnnp-2019-320640. doi: 10.1136/jnnp-2019-320640. [Epub pred tlačou]
  • Tazelaar GHP, Dekker AM, van Vugt JJFA, van der Spek RA, Westeneng HJ, Kool LJBG, Kenna KP, van Rheenen W, Pulit SL, McLaughlin RL, Sproviero W, Iacoangeli A, Hübers A, Brenner D, Morrison KE, Shaw PJ, Shaw CE, poslanec Panadés, Mora Pardina JS, Glass JD, Hardiman O, Al-Chalabi A, van Damme P, Robrechts W, Landers JE, Ludolph AC, Weishaupt JH, van den Berg LH, Veldink JH, van Es MA; Konzorcium pre ťažbu min. Projektu ALS. Asociácia opakovaných expanzií NIPA1 s amyotrofickou laterálnou sklerózou vo veľkej medzinárodnej skupine. Neurobiol Aging 2019; 74: 234.e9-234.e15

Skupina Ulm sa dlhodobo zaoberá skúsenosťami a kvalitou života pacientov s ALS pod vedením profesorky Lule. V nedávno publikovanej štúdii sa ukázalo, že dokonca aj u ťažko postihnutých pacientov s ALS sa preukázala dobrá kvalita života a žiadne známky klinicky relevantnej depresie. Motorické deficity sa automaticky neprejavili na zlej kvalite života. Všetci zúčastnení pacienti by si opäť vybrali súčasné intervencie na udržanie života a preukázali jasnú vôľu žiť. Tieto skutočnosti sú príbuznými a okolím často podceňované.

  • Kuzma-Kozakiewicz M, Andersen PM, Ciecwierska K, Vázquez C, Helczyk O, Loose M, Uttner I, Ludolph AC, Lulé D. Observačná štúdia o kvalite života a preferenciách na udržanie života v uzamknutom stave. Neurológia. 2019 7. augusta, pii: 10.1212/WNL.0000000000008064. doi: 10.1212/WNL.0000000000008064. [Epub pred tlačou]
  • Lulé D, Kübler A, Ludolph AC. Etické princípy lekárskej starostlivosti zameranej na pacienta na podporu kvality života pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Predný Neurol. 2019 22. marca; 10: 259. doi: 10,3389/fneur.2019.00259. eCollection 2019. Recenzia.

Frontotemporálna demencia (FTD) sa môže vyskytnúť ako nezávislé ochorenie, ale aj spolu s ALS. Mutácia v géne C9ORf72 alebo v géne TBK1 môže viesť buď k FTD alebo ALS, alebo k výskytu oboch chorôb (ALS/FTD).
Neuropsychologicky sa skúmalo, ako je možné tieto dve choroby neuropsychologicky rozlíšiť a ohraničiť. Ukázalo sa, že vývoj kognitívneho a behaviorálneho profilu u pacientov s klinickým obrazom prevažne motorickej ALS sa významne líši od psychokognitívnych abnormalít pacientov s variantom správania FTLD. Tento aspekt potvrdzuje podozrenie, že (pravdepodobne genetické) spúšťače sú už v predklinickej fáze rozhodujúce, či sa v ďalšom priebehu vyvinie prevažne motorické alebo behaviorálne a kognitívne ochorenie.

  • Lulé DE, Aho-Özhan HEA, Vázquez C, Weiland U, Weishaupt JH, Otto M, Anderl-Straub S, Semler E, Uttner I, Ludolph AC. Príbeh prerozprávaného kontinua ALS-FTD: skôr dve odlišné entity. J Neurol Neurosurg psychiatria. Máj 2019; 90 (5): 586-589. doi: 10.1136/jnnp-2018-318800. Epub 2018 26. septembra.

V Ulme sa klinické štúdie s cieľom zlepšenia liečby uskutočňujú nepretržite, a to aj v rámci nemeckej terapeutickej siete (ALS/MND Netz). Účasť a pomoc postihnutých osôb a ich rodín je nevyhnutná. Štúdia ROCk-ALS fázy IIA s Fasudilom, vedená prof. Dr. Paul Lingor (Mníchov) v roku 2019. Nábor v súčasnosti stále prebieha.

Lingor P, Weber M, Camu W, Friede T, Hilgers R, Leha A, Neuwirth C, Günther R, Benatar M, Kuzma-Kozakiewicz M, Bidner H, Blankenstein C, Frontini R, Ludolph A, Koch JC; Vyšetrovatelia ROCK-ALS. ROCK-ALS: Protokol pre randomizovanú, placebom kontrolovanú, dvojito zaslepenú skúšku bezpečnosti, tolerancie a účinnosti inhibítora Rho kinázy (ROCK) faududilu pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Predný Neurol. 2019 27. marca; 10: 293. doi: 10,3389/fneur.2019.00293. eCollection 2019.

Štúdia TOLCAL sa navyše začala v decembri 2019 s cieľom vyhodnotiť doplnkovú stravu s vysokým obsahom tukov vs. Táto následná štúdia je založená na predchádzajúcej štúdii LIPCAL, v ktorej sa dalo preukázať, že najmä u rýchlo progresívnych pacientov s ALS, ktorí schudnú („katabolicky“), ďalšia vysoko tučná a kalorická strava dokázala predĺžiť čas prežitia. To je v súlade so súčasnými štúdiami, že vyšší BMI pri diagnostike je spojený s lepšou prognózou. Nasledujúca štúdia TOLCAL má štyri ramená. V jednom ramene sa dodatočný počet kalórií zdvojnásobí v porovnaní so štúdiou LIPCAL, zatiaľ čo ďalšie rameno obsahuje ďalšie jedlo bohaté na sacharidy. Štúdium trvá 6 mesiacov.

  • Ludolph AC, Dorst J, Dreyhaupt J, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Meyer T, Petri S, Hermann A, Emmer A, Grosskreutz J, Grehl T, Zeller D, Boentert M, Cabinet B, Prudlo J, Winkler AS Gorbulev S, Roselli F, Schuster J, Dupuis L; Študijná skupina LIPCAL-ALS. Vplyv vysokokalorickej výživy na prežitie pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Ann Neurol. 2019 17. decembra doi: 10,1002/ana.25661. [Epub pred tlačou]
  • Dorst, Johannes & Dupuis, Luc & Petri, Susanne & Kollewe, Katja & Abdulla, Susanne & Wolf, Joachim & Weber, Markus & Czell, David & Burkhardt, Christian & Hanisch, Frank & Vielhaber, Stefan & Meyer, Thomas & Frisch, Gabriele & Kettemann, Dagmar & Grehl, Torsten & Cabinet, Bertold & Ludolph, Albert. (2015). Perkutánna endoskopická gastrostómia pri amyotrofickej laterálnej skleróze: prospektívna observačná štúdia. Časopis neurológie. 262.10.1007/s00415-015-7646-2.
  • Dorst J, Schuster J, Dreyhaupt J, Witzel S, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Petri S, Meyer T, Grehl T, Hermann A, Jordan B, Grosskreutz J, Zeller D, Boentert M, Closet B, Prudlo J., Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Dupuis L, Otto M, Ludolph AC. Účinok vysokokalorickej výživy na hladiny ľahkého reťazca neurofilamentov v sére pri amyotrofickej laterálnej skleróze. J Neurol Neurosurg psychiatria. 2020 september; 91 (9): 1007-1009. doi: 10.1136/jnnp-2020-323372. Epub 2020 11. augusta. PMID: 32788256.

Dokázali sme, že neinvazívna ventilácia môže v prípade svalovej slabosti dýchacích svalov znížiť príznaky zvýšenej retencie CO2 v dôsledku zníženej dýchacej aktivity. Kvalita spánku sa výrazne zvýšila s ventiláciou. Ukázalo sa, že tieto účinky boli dlhodobé. Neinvazívna ventilácia a jej správne nastavenie je základným kameňom v liečbe ALS. Prispôsobenie neinvazívneho vetrania ponúkame u nás.