Novinky v monitorovaní antikoagulačnej liečby - časopis Galenus

Andreea CHIVA
Hlavný biochemik, doktor medicíny
Fakultná pohotovostná nemocnica v Bukurešti

Zhrnutie Antikoagulačná liečba je jednou z najbežnejších metód liečby so širokým uplatnením v lekárskej praxi. Rozmanitosť použitých antikoagulancií a zvýšené riziko komplikácií pri absencii adekvátnej dávky (krvácanie, trombóza, heparínom indukovaná trombocytopénia) si vyžadovali identifikáciu nových monitorovacích testov s vysokou špecifickosťou a citlivosťou. Príspevok si kladie za cieľ predstaviť klasické monitorovacie testy (PT, aPTT) aj moderné (anti Xa) s ich výhodami a nevýhodami. Dôležitý priestor je určený pre trombinografiu s automatickou kalibráciou CAT (distribuovaný spoločnosťou STAGO France), najnovší test na sledovanie antikoagulačnej liečby, ktorý je teraz k dispozícii aj v Rumunsku.
Kľúčové slová: heparín, antagonisti vitamínu K, priame inhibítory trombínu, koagulačné testy

Abstrakt Antikoagulačná liečba predstavuje jednu z najbežnejších terapií používaných v lekárskej praxi. Rozmanitosť antikoagulancií, ako aj vysoké riziko závažných komplikácií pri absencii vhodnej dávky antikoagulancia si vyžadujú identifikáciu nového monitorovacieho testu, konkrétnejšieho a citlivejšieho. Tento príspevok predstavuje klasické (PT, aPTT) a moderné (anti Xa) testy zrážania krvi používané na sledovanie antikoagulačnej liečby. Dôležitá časť je venovaná prezentácii CAT STAGO France, najnovšiemu monitorovaciemu testu, ktorý je teraz k dispozícii v Rumunsku.
Kľúčové slová: heparín, antagonisty vitamínu K, priame inhibítory trombínu, krvné koagulačné testy

Úvod

Hemostáza je súbor bunkových a biochemických procesov, ktorých úlohou je predchádzať a zastaviť krvácanie spôsobené vaskulárnym poranením. Tieto procesy, iniciované vaskulárnou léziou, sa podriaďujú trom fázam hemostázy: tvorbe zrazeniny bielych doštičiek (primárna hemostáza), koagulácii a fibrinolýze (sekundárna hemostáza), pri ktorej dochádza k interakcii vaskulárneho endotelu, krvných doštičiek a glykoproteínov ako membránových receptorov.

Primárna hemostáza spočíva v tvorbe bielej krvnej doštičky v dôsledku adhézie, aktivácie a agregácie krvných doštičiek na poškodený vaskulárny endotel (prostredníctvom membránových receptorov GP Ib/IX/V, GP Ia/IIa, GP IIb/IIa) [1]. Uvoľňovanie prokoagulačných zlúčenín (koagulačné faktory, von Willebrandov faktor, trombocytový faktor PF4, ADP, serotonín, vápnik) v aktivačnej fáze je iniciované špecifickými intracelulárnymi signálnymi dráhami (dráha tyrozínkinázy a dráha receptora spojená s G proteínom) a závisí od syntézy prostaglandínov, koncentrácie vápnika a ADP.

Druhy trombózy a rizikové faktory

Trombóza je stav hyperkoagulácie, ktorý sa prejavuje zvýšenou tvorbou trombínu a zníženou fibrinolýzou. Existujú dva typy trombózy: venózne (spôsobené zvýšenou zrážanlivosťou krvi) a arteriálne (spôsobené hlavne dysfunkciou krvných doštičiek). Rozdiel medzi týmito dvoma typmi etiológie je nevyhnutný pri stanovení správnej liečby. 5 - 10% trombózy je genetických, oveľa väčší počet je získaná trombóza, ktorá teda súvisí s chorobami (ochorenie obličiek, zlyhanie srdca, reumatoidná artritída, mŕtvica) alebo s rizikovými faktormi (fajčenie, obezita, dlhodobá imobilizácia, artroplastika kolena a bedra, orálna antikoncepcia, dlhé lety, tehotenstvo) [1-2]. Najbežnejšie sú trombózy spojené s tehotenstvom, dlhodobou imobilizáciou a ortopedickými alebo srdcovými operáciami, ktoré sa zhoršujú už pri existencii dedičnej hyperkoagulácie.

Antikoagulanciá používané v lekárskej praxi

Antikoagulačná liečba je jednou z najbežnejších, zvlášť užitočná pri profylaxii a liečbe venózneho tromboembolizmu, akútneho infarktu myokardu a akútnych koronárnych syndrómov, kongestívneho zlyhania srdca, mŕtvice, pri intervenčnej chirurgii srdca, ortopedickej a kolennej protézy. ) a gynekológia. V súčasnosti sú známe tri triedy antikoagulancií: heparín, antagonisty vitamínu K (perorálne antikoagulanciá) a priame inhibítory trombínu (tabuľka 1). Dabigatran (priamy inhibítor trombínu) a Rivaroxaban (priamy inhibítor faktora Xa) sú najnovšie antikoagulanciá zavádzané do lekárskej praxe.

Antagonisty vitamínu K. (perorálne antikoagulanciá, VKA) má inhibičný účinok na epoxid reduktázu vitamínu K (enzým podieľajúci sa na syntéze aktívneho vitamínu K), a tým na karboxyláciu faktorov II, VII, IX, X, ktoré tak nie sú schopné viazať vápnik a zúčastniť sa koagulačnej kaskády [4].

Priame inhibítory DTI trombínu sú odvodené zo syntézy hirudínu, látky extrahovanej z tela pijavíc. Rekombinantné (syntetické) hirudíny odstraňujú nevýhodu prírodných prípravkov, konkrétne nevýhodu tvorby ireverzibilných trombínových komplexov, ktoré sú mimoriadne nebezpečné z dôvodu komplikácií, ktoré môžu spôsobiť. Komplexy tvorené syntetickými derivátmi sú reverzibilné a stabilné, s vysokou afinitou a špecifickosťou pre trombín bez vytvárania závažných komplikácií. DTI účinkuje nezávisle na ATIII väzbou na aktívne katalytické miesto faktora Iia a je mimoriadne užitočný pri liečbe závažných prípadov (ako náhrady heparínu u pacientov s HIT alebo pri srdcových operáciách).

Tabuľka 1. Typy antikoagulancií používaných v lekárskej praxi a ich vlastnosti. (* Terapeutická odpoveď závisí od genetických faktorov, stravy, hmotnosti, veku, súvisiacich stavov)

Laboratórne testy používané pri monitorovaní antikoagulačnej liečby

Napriek svojej účinnosti predstavuje antikoagulačná liečba riziko krvácania (v prípade príliš vysokých dávok) alebo trombózy (v prípade podania príliš nízkych dávok), pričom schopnosť reagovať na liečbu sa u jednotlivých pacientov líši. Monitorovanie antikoagulačnej liečby má preto mimoriadny význam. Veľké množstvo antikoagulancií používaných v lekárskej praxi a ich rozdielna biologická dostupnosť si vyžadovali identifikáciu laboratórnych testov s vysokou citlivosťou a špecifickosťou na sledovanie liečby a úpravu podanej dávky. Klasický monitorovací protokol zahŕňa čas čiastočne aktivovaného tromboplastínu aPTT (na liečbu heparínom) a čas protrombínu PT (na liečbu perorálnymi antikoagulanciami). Ich nedostatok špecifickosti a citlivosti a početné zásahy do výsledku viedli k zavedeniu moderného protokolu (používaného v spojení s klasickým), ktorý obsahuje stanovenie reziduálnej aktivity faktora Xa (anti FXa) [5], test založený na schopnosti heparínu inhibovať F Xa v prítomnosti nadbytku ATIII prítomného v činidle a trombinografia s automatickou kalibráciou CAT, test študujúci dynamiku syntézy trombínu [6].

Monitorovanie liečby heparínom sa uskutočňuje stanovením aPTT, testu, ktorý meria terapeutickú inaktiváciu trombínu a faktorov Xa a IX a [3]. Cieľom je zachovať terapeutický rozsah 1,5 - 2,5-násobku laboratórnej referenčnej hodnoty. Aj keď je aPTT široko používaný, má tú nevýhodu, že nie je špecifický pre heparín, ovplyvňuje ho množstvo fyziologických faktorov a súvisiacich stavov (denné zmeny, zvýšené množstvo fibrinogénu v reakciách akútnej fázy, aktivita faktora VIII, súčasné podávanie perorálnych antikoagulancií)., prítomnosť lupusového antikoagulancia, nedostatok koagulačných faktorov, ochorenie pečene), ako aj analytické a predanalytické premenné. Z tohto dôvodu moderný monitorovací protokol odporúča použitie anti Xa, najmä u pacientov s rezistenciou na heparín a pri liečbe LMWH, pretože tento typ heparínu nemení aPTT (tabuľka 2). V prípade rezistencie na heparín je potrebné súčasné stanovenie ATIII antitrombínu, aby sa vylúčil nedostatok.

Typ heparínu	Správa o pacientovi/referenčná správa APTT	Anti Xa
UFH (liečivé)	2-3	0,3-0,6 IU/ml
UFH (preventívne)	1.2-1.3	0,1-0,2 IU/ml
LMWH (liečivé)	Žiadny klinický význam	0,5 - 1 IU/ml
LMWH (preventívne)	Žiadny klinický význam	0,1-0,2 IU/ml

Tabuľka 2. Odporúčané terapeutické a liečebné intervaly pri liečbe heparínom.

Monitorovanie liečby životodarnými antagonistami K (perorálne antikoagulanciá)

Najpoužívanejšou metódou monitorovania liečby perorálnymi antikoagulanciami je PT vyjadrený ako čas zrážania v sekundách, pomer protrombínu medzi PT pacienta a kontrolnou plazmou a percento normálnej aktivity [4]. Rozdiel v reaktivite medzi tromboplastínmi použitými pri stanovení vedie k veľkej medzilaboratórnej variabilite výsledkov, čo si vyžadovalo štandardizáciu zavedením INR (International Standardized Ratio) v roku 1982. Terapeutický rozsah pre INR je uvedený v tabuľke 3. V každodennej praxi nie je možné stanoviť cieľový INR pre žiadnu klinickú situáciu. Musí sa individualizovať podľa reakcie pacienta na liečbu a existencie súvisiacich zdravotných stavov (napr. Existencia lupusových antikoagulancií).

indikácie	Terapeutický interval
Profylaxia a liečba venóznej trombózy a pľúcnej embólie, profylaxia mŕtvice, liečba fibrilácie predsiení, infarkt myokardu, biologické srdcové chlopne.	2,0 - 3,0
Antifosfolipidový syndróm spojený s rekurentnou venóznou trombózou alebo súvisiacimi rizikovými faktormi	2,5 - 3,5
Infarkt myokardu	3,0 - 4,0
Profylaxia infarktu myokardu	1,3 - 1,9

Tabuľka 3. Terapeutický interval pre INR v profylaxii a liečbe niektorých chorôb.

Monitorovanie liečby priamymi inhibítormi trombínu DTI robí sa to na základe aPTT (s udržaním v terapeutickom rozmedzí 1,5-2,5). Test je však nešpecifický pre ITD s viacerými interferenciami do výsledku (prítomnosť lupusového antikoagulancia, nedostatok koagulačných faktorov, súčasné podávanie perorálnych antikoagulancií alebo heparínu). Všetky ITD navyše spôsobujú zvýšenie INR, preto sa odporúča monitorovať na základe anti Xa a ecarina času.

CAT automatická kalibračná trombinografia - od špeciálneho testu po rutinnú analýzu

CAT automatická kalibračná trombinografia je najmodernejšou metódou monitorovania [6]. Test, vyvinutý a patentovaný profesorom Hemkerom z Holandska a distribuovaný spoločnosťou STAGO France, študuje dynamiku produkcie trombínu za štandardných podmienok, počnúc schopnosťou trombínu štiepiť špecifický substrát fluorescenčnou emisiou. Prostredníctvom parametrov, ktoré určuje (čas latencie, čas dosiahnutia vrcholu, ETP potenciál endogénneho trombínu, čas inaktivácie), poskytuje CAT prehľad o celom procese koagulácie in vivo. Test môže byť obzvlášť užitočný pri monitorovaní antikoagulačnej liečby najmenej z dvoch dôvodov:

- Nedostatok citlivosti bežných aPTT a PT testov, testov, ktoré merajú čas, v ktorom sa po aktivácii koagulácie objavia prvé fibrínové vlákna; V skutočnosti sa po detekcii zrazeniny produkuje viac ako 95% trombínu

- Liečba a prevencia žilovej trombózy sa dosahuje farmakologickými mechanizmami, ktoré majú spoločného menovateľa trombín (inhibícia syntézy protrombínu a ďalšie koagulačné faktory v perorálnych antikoagulanciách, zvýšená aktivita trombínu použitím heparínov alebo priama inhibícia trombínu alebo jeho aktivátorov v DTI)

V prípade antikoagulačnej liečby je tvorba trombínu znížená a je možné zistiť koreláciu medzi INR, ETP a aPTT. Je však ťažké určiť, ktorá hodnota ETP zodpovedá adekvátnej dávke antikoagulancia. Posledné štúdie ukazujú, že zníženie ETP koreluje s nízkym trombotickým rizikom, takže CAT môže byť užitočným nástrojom na hodnotenie prognózy trombotických príhod.

Na záver možno povedať, že hoci sú rutinné testy (aPTT a PT) často používané, ukazujú nízku špecifickosť a citlivosť pri monitorovaní antikoagulačnej liečby. Výhody anti Xa, najmä tie, ktoré sa týkajú možnosti súčasného monitorovania niekoľkých druhov antikoagulancií, ho odporúčajú na intenzívne používanie. Štúdia dynamiky produkcie trombínu CAT sa navyše ukázala ako mimoriadne užitočný doplnkový nástroj, ktorý smeruje k získaniu statusu rutinnej analýzy. Oba testy (anti Xa a CAT) sú teraz k dispozícii v Rumunsku.

Bibliografia

Údaje F, Metzmann E-Proteíny - Laboratórne testovanie a klinické použitie - DyaSys Diagnostic Systems GmbH, 2005.
Ocak KG a kol. - Riziko žilovej trombózy u pacientov s vážnymi chorobami: výsledky zo štúdie MEGA. J Thromb Haemost 2013; 11: 116-23.
Baglin T a kol. - Pokyny na používanie a monitorovanie heparínu. Br J Haematol, 2006, 133; 19-34.
Ansell J a kol. - Farmakológia a manažment antagonistov vitamínu K, 8. vydanie. Chest, 2008, 133: 160S-198S.
Newall F - test proti faktoru Xa (anti Xa). Methods Mol Biol 2013; 992: 265-72.
Peters P, Gothot A- Trombinografia: smerom ku globalizácii koagulačných testov. Rev Med Liege, 2009; 64 (4): 199-203.

Byť v spojení s novinkami a objavmi v lekársko-farmaceutickej oblasti!

Vaše údaje používame na korešpondenčné účely a na komerčnú komunikáciu. Viac informácií nájdete tu.