Nový inhibítor PDE-4 roflumilast

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 29/2010
Nový inhibítor PDE-4 .

Lieky a terapia

Podľa odhadu Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) trpí v súčasnosti 80 miliónov ľudí na celom svete stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP (chronická obštrukčná choroba pľúc), progresívnym ireverzibilným ochorením pľúc. V roku 2005 zomreli na túto chorobu viac ako tri milióny ľudí, čo je asi 5% všetkých úmrtí na svete. V USA je CHOCHP štvrtou najčastejšou príčinou smrti a podľa odhadov WHO sa do roku 2020 posunie až na tretiu. V Nemecku je postihnutých desať až 15% populácie.

Fajčenie a iné znečisťujúce látky

Väčšinu všetkých chorôb s CHOCHP môžeme vysledovať až po fajčenie a pasívne fajčenie, pri ktorom znečisťujúce látky v dýchacích cestách a pľúcny parenchým vedú k zápalovým procesom. Okrem cigaretového dymu môžu CHOCHP podporovať aj chemikálie, ako sú palivové pary a iné toxické plyny, ako aj anorganické a organické prachové častice.

CHOCHP sa vyvíja v priebehu rokov z chronickej bronchitídy, ktorá sa vyskytuje pri kašli a spúte najmenej počas troch mesiacov, najmenej v dvoch po sebe nasledujúcich rokoch. Prvým znakom chronickej bronchitídy je ranné vykašliavanie tvrdých sekrétov. Nasleduje vykašliavanie, kašeľ a dýchavičnosť počas cvičenia (príznaky „AHA“).

Neustále zúženie dýchacích ciest

Akonáhle sa CHOCHP vyvinie s chronickým zápalom dýchacích ciest, pľúcneho tkaniva a pľúcnych ciev, dýchacie cesty sa neustále zužujú. Funkcia pľúc sa nenávratne stratí a dýchavičnosť, ktorá sa na začiatku ochorenia prejaví až pri námahe pacienta, napríklad pri šliapaní po schodoch, ho trápi v pokoji. Charakteristické sú epizódy, v ktorých sa príznaky zhoršujú, napríklad záchvaty, exacerbácie. Ich frekvencia a závažnosť sa zvyčajne zvyšuje s progresiou ochorenia.

V neskorých štádiách je pľúcne tkanivo tak vážne poškodené, že sa vyvíja pľúcny emfyzém. Povrch pľúc, cez ktorý je možné stále prijímať kyslík, sa zmenšuje a pacient potrebuje ďalší kyslík, ktorý sa zvyčajne dodáva cez nazogastrickú sondu. Z dlhodobého hľadiska vedie chronický nedostatok kyslíka k zlyhaniu srdca.

Liečba podľa plánu krok za krokom

Prvým a najdôležitejším krokom pri liečbe CHOCHP je okamžité prestanie fajčiť. Súčasná medikamentózna liečba CHOCHP je založená na inhalácii krátkodobo a dlhodobo pôsobiacich beta sympatomimetík, ako aj krátkodobo a dlhodobo pôsobiacich anticholinergík, ktoré sú prípadne doplnené inhalačnými alebo systémovými glukokortikoidmi. Tieto lieky sa používajú podľa postupného plánu. Ak sa použijú včas, môžu zastaviť stratu funkcie pľúc, ale nemôžu zvrátiť progresiu ochorenia.

V prvom štádiu sa na rozšírenie dýchacích ciest v prípade potreby používajú krátkodobo pôsobiace inhalačné sympatomimetiká beta-2, ako sú fenoterol, salbutamol a terbutalín. Pracujú rýchlo, ale trvajú iba asi štyri až šesť hodín. V pokročilejších štádiách pomáhajú dlhodobo pôsobiace beta-2 sympatomimetiká, ako je formoterol, salmeterol a indakaterol. Pretože sympatomimetiká beta-2 neinhibujú zápal, často sa kombinujú s inhalačnými glukokortikoidmi, ako sú budezonid a flutikazón. Perorálne glukokortikoidy sa používajú iba krátkodobo na liečbu zhoršenia stavu; nie sú indikované na dlhodobú liečbu.

Na dilatáciu priedušiek sa tiež používajú inhalačné anticholinergiká, ako je ipratropium a tiotropium, tiež v kombinácii s beta-2 sympatomimetikami. Teofylín je tiež liekom tretej voľby v neskorších štádiách.

Mnoho pacientov s ťažkou CHOCHP (predpokladaná hodnota FEV1 na jednu sekundu po podaní bronchodilatátora pod 50%) zostáva symptomatická napriek dostupnej liečbe a má časté exacerbácie.

Selektívna inhibícia fosfodiesterázy 4

Roflumilast je nová možnosť liečby CHOCHP. Je to prvý selektívny inhibítor PDE-4, ktorý bol schválený na orálnu liečbu pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP. Rovnako ako teofylín, aj roflumilast inhibuje fosfodiesterázy - iba oveľa konkrétnejšie. Fosfodiesterázy sú rodinou enzýmov, ktoré ovplyvňujú bunkový metabolizmus. Účinok roflumilastu je spôsobený hlavne protizápalovým účinkom a menej bronchodilatačným účinkom.

Nová účinná látka selektívne inhibuje enzým fosfodiesterázu 4 (PDE 4), ktorý hrá dôležitú úlohu v zápalových mechanizmoch CHOCHP. V ľudskom pľúcnom tkanive sa PDE 4 vytvára vo veľkom počte imunokompetentných a prozápalových buniek, ktoré sú relevantné pre CHOCHP. Tam enzým štiepi protizápalovú intracelulárnu nosnú látku cAMP (cyklický adenozínmonofosfát) na neaktívny AMP. Vďaka tomu dominujú zápalové bunky a ich mediátory. Inhibícia roflumilastom posúva rovnováhu k protizápalovým procesom a vedie k zníženiu aktivity zápalových buniek.

Užívajte raz denne

Dávka roflumilastu je 500 µg raz denne. Tablety sa majú užívať s vodou v rovnakom čase dňa a môžu sa užívať nezávisle od jedla. Nová účinná látka má vysokú orálnu biologickú dostupnosť okolo 80%, vysoký distribučný objem, dlhý polčas a lineárnosť dávky, takže sú splnené farmakokinetické požiadavky na dosiahnutie vysokej úrovne aktivity v cieľovom tkanive.

U ľudí je roflumilast extenzívne metabolizovaný. Výsledným farmakodynamicky aktívnym hlavným metabolitom je N-oxid roflumilastu. Po perorálnom podaní je priemerný účinný plazmatický polčas roflumilastu približne 17 hodín a jeho metabolitu N-oxidu približne 30 hodín. Väzba roflumilastu na plazmatické bielkoviny je asi 99%, respektíve 97% roflumilastu. Rovnovážne plazmatické koncentrácie po podaní raz denne sa dosiahnu približne po štyroch dňoch (roflumilast) a šiestich dňoch (roflumilast-N-oxid). Asi 20% sa vylučuje stolicou a asi 70% močom ako neaktívne metabolity.

Vylepšená funkcia pľúc, znížené exacerbácie

V niekoľkých klinických štúdiách viedol roflumilast k zlepšeniu pľúcnych funkcií a štatisticky významnému zníženiu miery stredne závažných až závažných exacerbácií o 17% u viac ako 3 000 pacientov s CHOCHP s kašľom, spútom a k riziku exacerbácií rôzneho stupňa, ak sa užívali až do dvanástich mesiacov. . Intervaly bez exacerbácií sa mohli predĺžiť (71 oproti 81 dňom) a výskyt opakovaných exacerbácií (148 oproti 177 dňom) sa môže oneskoriť. Účinky na funkciu pľúc sa vyskytli do štyroch až ôsmich týždňov po začiatku liečby roflumilastom a pretrvávali počas celej štúdie. Účinok bol nezávislý od súbežného použitia dlhodobo pôsobiacich beta-2 agonistov, ktoré používalo asi 50% pacientov. V prípade potreby bola povolená pohotovostná liečba salbutamolom alebo albuterolom, ale inhalačné glukokortikoidy a teofylín neboli.

Ako doplnok k štandardnej liečbe bronchodilatačnými prípravkami mal roflumilast aditívny účinok na zlepšenie funkcie pľúc. V dvoch štúdiách trvajúcich viac ako šesť mesiacov s celkovým počtom 1600 pacientov preukázal roflumilast v kombinácii s tiotropiom alebo salmeterolom štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom. Pri priemernom počiatočnom objeme okolo 1,0 litra sa kapacita za jednu sekundu zlepšila o 49 ml pri súčasnom podaní s dlhodobo pôsobiacim beta-sympatomimetickým salmeterolom, pri súčasnom podaní s dlhodobo pôsobiacim anticholinergným tiotropiom o 80 ml.

Dobre tolerované

Pacienti s CHOCHP roflumilast všeobecne dobre tolerovali. Vedľajšie účinky v klinických štúdiách boli väčšinou miernej až strednej intenzity a prechodného charakteru. Zahŕňali 1 až 6% hnačiek, nevoľnosti a bolesti hlavy, ktoré sa vyskytli hlavne počas niekoľkých prvých týždňov liečby a väčšinou ustúpili v priebehu ďalšej liečby. Ak intolerancia pretrváva, je potrebné prehodnotiť liečbu roflumilastom. Štúdie tiež zistili, že úbytok hmotnosti bol väčší, čím vyššia bola hmotnosť pacienta, priemerne 2,2 kg.

Inhibítory enzýmov cytochrómu P450 môžu spomaliť rozklad roflumilastu. Patria sem inhibítory CYP3A4 erytromycín a ketokonazol a inhibítory CYP1A2, ako je fluvoxamín, a kombinované inhibítory CYP3A4/CYP1A2, ako je enoxamín alebo cimetidín. Súčasné podávanie týchto látok s roflumilastom môže viesť k zvýšenej expozícii a pretrvávajúcej neznášanlivosti. Naopak, súčasné podávanie silných induktorov cytochrómu P450, napríklad fenobarbitalu, karbamazepínu a fenytoínu, môže viesť k zníženiu terapeutickej účinnosti roflumilastu. Interakcie roflumilastu s typickými súbežne užívanými liekmi však zatiaľ nie sú známe.

Pretože sa roflumilast rozkladá v pečeni, nesmie sa používať pri stredne ťažkej až ťažkej dysfunkcii pečene.

zdroj Odborné informácie Daxas®, od júla 2010. Calverley, P. M. A. a kol. Liečba roflumilastom pri symptomatickej chronickej obštrukčnej chorobe pľúc. Lancet (2009) 374: 685-694. Fabbri, L.M., et al. Roflumilast zlepšuje funkciu pľúc u pacientov so stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc liečených dlhodobo pôsobiacimi bronchodilatanciami. Lancet (2009) 374: 695 - 703. Gross, N. J. a kol .: Liečba chronickej obštrukčnej choroby pľúc roflumilastom, novým inhibítorom fosfodiesterázy 4. J. Chron. Pulm. Dis. (2010) 7: 141-153. Prof. Dr. Helgo Magnussen, Großhansdorf; Prof. Dr. med. Ing. Helmut Teschler, Essen; Prof. Dr. DR. Robert Bals, Homburg/Saar; Odborná tlačová konferencia „Možný posun paradigmy v liečbe CHOCHP?“, Baden-Baden, 3. júla 2010, organizovaná spoločnosťou Nycomed GmbH, Constance.