Oktreotid v liečbe chylotoraxu u dospelých Klinická analýza
Z kliniky Nemocnice Roberta Boscha Schillerhöhe, Akademická fakultná nemocnica Gerlingen Univerzity v Tübingene, vedúci lekár oddelenia hrudnej chirurgie: profesor Dr. G. Friedel Octreotide v liečbe chylotoraxu u dospelých Analýza klinických účinkov a vedľajších účinkov Úvodná dizertačná práca pre získanie doktorandského titulu v odbore lekárstvo na Lekárskej fakulte Univerzity Eberharda Karla v Tübingene, ktorú predstavila Barbara Berg z Kaufbeuren 2012
Dekan: profesor Dr. I. B. Autenrieth 1. spravodajca: profesor Dr. T. Walles, druhý spravodajca: Privatdozent Dr. H.-G. Kopp 2
"Lymfa je najjemnejšia, najintímnejšia a najjemnejšia vec v celom tele. Človek vždy hovorí o krvi a jej tajomstvách a nazýva ju zvláštnou šťavou. Ale lymfa je koniec koncov iba šťavou zo štiav, esenciou. Krvné mlieko.", veľmi lahodná kvapka. “ od: Thomas Mann - Čarovná hora 3
Obsah 1 Úvod. 11 1.1 Definícia chylotoraxu. 11 1.2 Anatómia a fyziológia lymfatického systému. 12 1.3 Etiológia chylotoraxu. 17 1.3.1 Primárny chylotorax. 17 1.3.2 Sekundárny chylotorax. 19 1.4 Diagnóza chylotoraxu. 20 1.5 Terapia chylotoraxu. 23 1.5.1 Konzervatívny prístup. 23 1.5.1.1 Diéta. 23 1.5.1.2 Embolizácia. 25 1.5.1.3 Rádio/chemoterapia. 25 1.5.2 Chirurgický zákrok. 26 1.5.2.1 Inštalácia hrudnej drenáže. 26 1.5.2.2 Pleurodéza. 26 1.5.2.2.1 Pleurodéza tetracyklínu. 26 1.5.2.2.2 Pleurodéza mastenca. 26 1.5.2.2.3 Pleurektómia. 27 1.5.2.3 Ligatúra hrudného potrubia. 27 1.5.3 Algoritmus liečby chylotoraxu. 29 1,6 oktreotid. 31 1.6.1 Všeobecne. 31 1.6.2 Režim činnosti. 32 1.6.3 Nežiaduce účinky. 34 1.6.4 Interakcie. 35 1.6.5 Prípravy v Nemecku. 1.6.6 Oktreotid v liečbe chylotoraxu u detí. 35 1.7 Vedecká otázka. 38 2 Materiál a metódy. 40 2.1 Návrh štúdie. 40 5
2,2 kohorta pacientov. 40 2.3 Zhromažďovanie údajov. 40 2.3.1 Upravené skóre APACHE II. 41 2.3.1.1 APACHE II. 42 2.3.1.1.1 Skóre akútnej fyziológie. 43 2.3.1.1.2 Vekové body. 44 2.3.1.1.3 Chronické zdravotné skóre. 44 2.3.1.2 Upravené skóre APACHE II. 45 2.4 Meranie teploty. 46 2.5 Odvodnenie. 46 2.6 Liečba oktreotidom. 47 2.7 Vyhodnotenie a štatistická analýza. 47 3 výsledky. 48 3.1 Skupina pacientov. 48 3.2 Zloženie dvoch študijných skupín. 50 3.3 Upravené skóre APACHE II. 52 3.4 Chirurgický zákrok. 53 3.5 Frekvencia typov pleurodézy. 54 3.6 Straty odvodnením hrudníka. 56 3.7 Trvanie liečby drenážou hrudníka. 57 3.8 Trvanie diéty. 58 3.9 Trvanie liečby oktreotidom. 59 3.10 Dĺžka pobytu v nemocnici. 60 3.11 Zhrnutie najdôležitejších výsledkov štúdie. 61 3.12 Vedľajšie účinky liečby oktreotidom. 62 3.12.1 Účinky na krvný tlak. 64 3.12.2 Účinky na srdcovú frekvenciu. 65 3.12.3 Účinky na telesnú teplotu. 65 3.12.4 Účinky na gastrointestinálny trakt. 66 4 Diskusia. 68 4.1 Študovaná populácia. 72 4.2 Upravené skóre APACHE II. 72 6
4.3 Dĺžka pobytu v drenážach hrudníka a straty TD. 73 4.4 Trvanie pobytu v nemocnici. 73 4.5 Trvanie diéty. 74 4.6 Vedľajšie účinky liečby oktreotidom. 74 4.7 Ekonomický faktor. 76 5 Zhrnutie. 77 6 Bibliografia. 79 7 Príloha. 86 7.1 Individuálna správa. 86 7.2 Formulár pre upravené skóre APACHE II. 90 8 Poďakovanie. 91 9 Publikácie. 92 7
Zoznam obrázkov a tabuliek Obrázky Obrázok 1: Topografia lymfatického systému 14 Obrázok 2: Histológia lymfatickej cievy 15 Obrázok 3: Röntgen (A) a CT (B) s ľavým chylothoraxom 21 Obrázok 4: Chirurgické miesto (A) a sekrécia TD ( B) pre chylothorax 23 Obr. 5: Možnosti chirurgickej intervencie pre chylothorax 28 Obr. 6: Algoritmus liečby sekundárneho CTX u dospelých 30 Obr. 7: Štruktúrny vzorec somatostatín (A) a oktreotid (B) 32 Obr. 8: Liečba CTX u detí 37 Obr. 9: Prezentácia študovanej populácie 49 Obr. 10: Počty liečby CTX v rokoch 2000 až 2010 50 Obr. 11: Upravené skóre APACHE II 52 Obr. 12: Chirurgická intervencia 53 Obr. 13: Frekvencia typov pleurodézy 55 Obr. 14: Straty drenážou hrudníka 56 Obr. 15: Dĺžka pobytu hrudných drénov 57 Obr. 16: Trvanie diéty 58 Obr. 17: Trvanie liečby oktreotidom 59 Obr. 18: Trvanie pobytu v nemocnici 60 Obr. 19: Prehľad dní s oktreotidom Podávanie pacientom s OCT (+) 62 Obr. 20: Temporal V História počtu pacientov 63 Obr. 21: Hodnoty systolického a diastolického tlaku krvi (AV) 64 Obr. 22: Srdcová frekvencia (AV) 65 Obr. 23: Teplota tela (AV) 66 Obr. 24: Porovnanie pohybov čriev/symptómov GI 67 Obr. 25: Upravené APACHE II skóre 90 8
Tabuľky Tab. 1: Príčiny primárneho chylotoraxu 18 Tab. 2: Príčiny sekundárneho chylotoraxu 19 Tab. 3: Špecifické parametre pleurálnej punkcie 22 Tab. 4: Výrobky pre beztukovú alebo nízkotukovú diétu 24 Tabuľka 5: Vedľajšie účinky liečby oktreotidom 34 Tabuľka 6: Prípravky oktreotidu 35 Tabuľka 7: APACHE II - miera úmrtia 42 Tabuľka 8: APACHE II - Skóre akútnej fyziológie 43 Tabuľka 9: APACHE II - Vekové body 44 Tabuľka 10: APACHE II - Skóre chronického zdravia (1./2) 44 Tab. 11: APACHE II - Chronické zdravotné skóre (2/2) 45 Tab. 12: Genéza CTX v študovaných skupinách 51 Tab. 13: Porovnanie podskupín: vek, pohlavie, umiestnenie 51 Tab. 14: Výsledky klinickej liečby 61 Tab. 15: Prehľad literatúry (1/2): Použitie somatostatínu (analógov) na liečbu CTX 70 Tab. 16: Prehľad literatúry (2/2): Použitie somatostatínu (analógov) na liečbu CTX 71 9
Skratky Obr. Obrázok ACVB aortokoronárna žila obchádza AZ všeobecný stav alebo CTX chylothorax D. Ductus et al. a ďalší (a iní) FiO 2 koncentrácia inspiračného kyslíka h hodiny HSM kardiostimulátor ICR medzirebrový priestor i.v. intravenózne n/a nešpecifikované LAM Lymfangiomyomatóza LCT triglyceridy s dlhým reťazcom LYMF Lymfangioleiomyomatóza MAP stredný arteriálny tlak MCT triglyceridy so stredným reťazcom MW stred n počet nežiaducich účinkov OCT oktreotidová terapia OCT (+ NW) vedľajšie účinky OCT oktreotidová terapia OCT (+ NW) (-) bez liečby oktreotidom p hladina významnosti sc subkutánne SIRS Syndróm systémovej zápalovej odpovede SST Somatostatín Tab. Tabuľka TPN celková parenterálna výživa (celková parenterálna výživa) TD drenáž hrudníka (n) V. Vena VAT videoasistovaná torakoskopia vs oproti napr. napríklad 10
Truncus jugularis sinister: usmerňuje lymfu z ľavej strany hlavy a krku pozdĺž V. jugularis interna. Truncus bronchomediastinalis sinister: nachádza sa v hrudnej dutine blízko chrbtice, transportuje lymfu z ľavej steny hrudníka, z ľavej pľúca a z ľavej polovice zadného mediastína. Truncus subclavius vľavo: poskytuje drenáž z ľavej ruky a ľavého podpazušia pozdĺž podklíčkovej žily. Dexterov lymfatický kanál sa otvára do pravého uhla žily. Tento krátky, sotva 1 cm dlhý kmeň nesie lymfu z pravej strany hornej polovice tela a z hornej časti pečene. Časté sú nasledujúce prítoky ductus lymphaticus dexter alebo priamy sútok do pravého uhla žily: Truncus jugularis dexter: usmerňuje lymfu z pravej strany hlavy a krku. Truncus subclavius dexter: transportuje lymfu z pravej ruky a pravého podpazušia. Truncus bronchomediastinalis dexter: nesie lymfu pravých pľúc a pravej steny hrudníka, ako aj pravú polovicu mediastína. 13
Obrázok 1: Topografia lymfatického systému A B Zastúpenie periférneho lymfatického systému (A) a centrálnych lymfodrenážnych dráh (B) (upravené z [37,41]) Počas embryologického vývoja je hrudný kanál dvojstranný. To znamená, že sa môže vyskytnúť veľa anatomických variantov. Bežný topografický kurz nájdete iba u približne 65% populácie. U 40% populácie vedie hrudný kanál dvakrát, zriedkavejšie je viacnásobný. Tieto vetvy sa môžu zjednotiť vo forme plexu, končiť nezávisle na sebe alebo prúdiť spolu, aby vytvorili spoločné potrubie. V ojedinelých prípadoch sa horná časť hrudného potrubia rozdelí na dva odtoky, jeden kmeň vedie ako obvykle, jeden kmeň vedie do pravej podkľúčovej žily. Táto veľká variabilita 14
zvyšuje riziko pooperačného úniku chyly napriek starostlivej disekcii [17,65,81]. Hlavným účelom lymfatického systému je odstránenie bielkovín a iných látok z intersticiálneho priestoru, ktoré sa nemôžu absorbovať do krvných kapilár. Dôležité sú najmä látky absorbované v gastrointestinálnom trakte, najmä tuky sa odvádzajú preč. Podľa toho sú steny lymfatických kapilár priepustné pre tuky a bielkoviny. Roztoky cukru a elektrolytov však môžu preniknúť aj cez steny jednovrstvového endotelu lymfatických kapilár [80]. Obrázok 2: Histológia lymfatických ciev (obrázok upravený z [85]) podľa Schmidta a kol. [80] lymfa pozostáva z intersticiálnej tekutiny s priemerným obsahom bielkovín približne 20 g/l. V ľudskom tele však niekedy existujú významné lokálne odchýlky od tejto priemernej hodnoty: pečeň 60 g/l, črevný trakt 30 - 40 g/l, srdce 30 g/l, svaly 20 g/l. Túto variabilitu možno vysvetliť rozdielnou permeabilitou krvných kapilár. 15
Hladiny cholesterolu (> 200 mg/dl) a chýbajúce chylomikróny. V prípade pečeňového chylotoraxu je prepichnutím výpotok transudát, ktorý má zvyčajne nižšie hladiny cholesterolu (110 mg/dl, 200 mg/dl celkových lipidov> 400 mg/dl, LDH> 1 000 U/l> 700 U/l, glukóza 3 g/dl lymfocyty ++ leukocyty> 15 000/µl chylomikrónov ++ - hodnota ph> 7,4 12 atómov uhlíka) sú rýchlejšie štiepené v čreve alebo absorbované črevnými epitelovými bunkami bez štiepenia, v krvi sa nachádzajú ako voľné mastné kyseliny alebo sa viažu iba na albumín voľne cirkulujú a cez portálnu žilu sa transportujú priamo do pečene. LCT však bude v 23
Obr. 6: Algoritmus liečby sekundárneho CTX u dospelých Úľava úniku pomocou TD Výpotok 1 500 ml/24 h Konzervatívna základná terapia (14 dní) Výpotok 500 ml/24 h Konzervatívna terapia Pozastavenie CTX perzistencie stravy CTX MCT Pokračovať 1 týždeň Lymfografia, diagnostická a. intervenčne pozastaviť CTX pretrvávať CTX predĺžiť operatívnu liečbu pokračovať v MCT diéte po dobu 1 týždňa pozastaviť CTX pretrvávať CTX (obrázok mod. n. [9]) 30
1.6 Oktreotid Novým terapeutickým prístupom CTX je liečba somatostatínom alebo jeho syntetickým analógom oktreotid. Tieto hormóny majú inhibičný účinok na gastrointestinálny trakt a endokrinný systém. Sekrécia intestinálnych peptidov je inhibovaná, čo by malo tiež znížiť tok chyly [66]. Používanie týchto látok na liečbu chylotoraxu je použitie mimo označenia. Dôkazy o liečbe liekom chylothorax u dospelých sú založené iba na individuálnych kazuistikách. Väčšie kohortové analýzy alebo kvalitnejšie randomizované štúdie nie sú k dispozícii. 1.6.1 Všeobecne Oktreotid je cyklický peptid s 8 aminokyselinami, ktorý sa prvýkrát syntetizoval okolo roku 1982 a má rovnakú väzbovo relevantnú aminokyselinovú sekvenciu Phe-Trp-Lys-Thr ako v prírodnom somatostatíne. Jeho chemický názov je D-fenylalanyl-L-cysteinyl-L-fenylalanyl-D-tryptophyl-L-lyzyl-L-treonyl-N - [(1 R, 2R) -2-hydroxy-1- (hydroxymetyl) propetyl] - Cyklo (27) disulfid L-cysteínamidu. Samotný somatostatín je peptidový hormón so 14 alebo 28 aminokyselinami, ktorý sa dá zistiť v CNS aj v gastroenteropankreatickom systéme. 31
Obrázok 7: Štruktúrny vzorec somatostatín (A) a oktreotid (B) A Somatostatín B oktreotid (obrázok č. [40]) (obrázok č. [39]) 1.6.2 Spôsob účinku Primárnym účinkom somatostatínu je inhibícia sekrécie Rastový hormón (GH) a tyreotropín (TSH) z prednej hypofýzy, ako aj z inzulínu, glukagónu, serotonínu, gastrínu, sekretínu, motilínu a ďalších vazoaktívnych intestinálnych peptidov, napr. z neuroendokrinných gastrointestinálnych nádorov [48]. Oktreotid, ako dlhodobo pôsobiaci somatostatínový analóg, vedie tiež k zníženiu uvoľňovania lymfatickej tekutiny pripojením na somatostatínové receptory v lymfatickom tkanive [86]. Oktreotid sa viaže na receptorové podtypy SSTR2 a SSTR5 s obzvlášť vysokou afinitou. Somatostatínové receptory vykazujú tkanivovo špecifickú distribúciu. Doposiaľ nie sú k dispozícii žiadne poznatky o klinickom význame afinity oktreotidu pre rôzne podtypy [27,54]. Tok lymfy je navyše nepriamo inhibovaný zvýšením vaskulárneho odporu v splanchnickej oblasti a následným znížením gastrointestinálneho prietoku krvi. To zvyšuje intestinálnu absorpciu 32
1.6.3 Nežiaduce účinky Pri liečbe oktreotidom sa stanovili rôzne vedľajšie účinky. Tab. 5: Vedľajšie účinky liečby oktreotidom Orgánový systém Lokálne/Dermálne Gastrointestinálne Pečeňové Endokrinné Kardiovaskulárne Respiračné Hematologické Neurologické Ďalšie príznaky Bolesť, pálenie, začervenanie, opuch v mieste vpichu Reakcia z precitlivenosti až po anafylaxiu Dočasné vypadávanie vlasov Sčervenanie, návaly horúčavy, nevoľnosť, horúčka Chuť do jedla Nafukovanie, hnačka, ileus steatorrhea, pankreatitída, cholecystitída, cholelitiáza, cholestáza, hyperbilirubinémia, hepatitída, zvýšené transaminázy, hypo-/hyperglykémia, hypotyreóza, dehydratácia/zadržiavanie vody s hyponatriémiou, gynekomastia, galaktorea, hyperrytmia, gynekomastia, srdcová arytmia, srdcová arytmia, srdcová arytmia, srdcová arytmia, Rotácia osi srdca dyspnoe trombocytopénia únava, nespavosť bolesti hlavy, závraty, strach, zmätenosť, depresia, bolesti chrbta, bolesti kĺbov, svalové kŕče v ramene a B. boľavé 34
Obrázok 8: Terapia CTX u detí Diagnóza Chylothorax Beztučná diéta/MCT diéta po dobu 1 týždňa Úspešná beztuková diéta celkovo 6 týždňov od stanovenia diagnózy 1x týždenne infúzia lipidov TPN počas 1 týždňa Úspešná beztuková diéta celkovo 8 týždňov od diagnózy 1x týždenne infúzia lipidov Adjuvantná terapia: TD sanie 5 cm H20 substitúcia imunoglobulínov, ATIII, fibrinogénu, albumínu, elektrolytov, infúzia bikarbonátu so somatostatínom 3,5/7/10/12 µg/kg/h (zvýšenie dennej dávky) Kontrola hormónov štítnej žľazy TPN Ak po Žiadny úspech 3 dni, s pribúdajúcimi 3 dňami. Úspešná diéta bez tukov celkovo 8 týždňov od diagnostikovania infúzie lipidov 1x týždenne Adjuvantná terapia: TD sanie 5 cm H 2 O substitúcia imunoglobulínov, ATIII, fibrinogénu, albumínu, elektrolytov, bikarbonátu Pretrvávajúci chylotorax po 4 týždňoch operačného zásahu v závislosti od AZ. Postop. TPN po dobu 2 týždňov. Diéta bez tuku 8 týždňov po operácii. (Obrázok upravený podľa [15]) 37.
Cieľom hodnotenia bolo 1. Preveriť účinnosť oktreotidu v liečbe dospelých s primárnym alebo sekundárnym CTX. 2. identifikácia možných vedľajších účinkov na základe známeho profilu vedľajších účinkov z pediatrie alebo zo schválených žiadostí. 39
2 Materiál a metódy 2.1 Návrh štúdie Bola vykonaná retrospektívna kohortová analýza s jedným centrom. 2.2 Kohorta pacientov Priebeh liečby všetkých pacientov, u ktorých bola v rokoch 2000 až 2010 liečená CTX na klinike Schillerhöhe, oddelenie hrudnej chirurgie, bol spätne zaznamenaný a vyhodnotený. Analýzu schválil zodpovedný etický výbor Lekárskej fakulty v Tübingene (hlasovanie 268/2010A). 2.3 Zber údajov Z lekárskych záznamov boli za účelom zaznamenania výsledkov liečby zaznamenané pre každého pacienta nasledujúce parametre: vek liečby, pohlavie, výška, váha (pri prijatí a prepustení), BMI stránka vzniku chylothoraxu: primárne, sekundárne základné ochorenie, predpokladaná príčina chylothoraxu, suma strát O hrudnej drenáži Dĺžka liečby hrudníkovou drenážou Dodržiavanie diéty Trvanie diéty Typ zásahu: punkcia, zavedenie hrudnej drenáže, DPH, torakotómia Špecifikácia operatívneho zásahu 40
Typ pleurodézy: Supramycín, mastenec, inštalácia katétra PleurX, pleurektómia, termálna pleurodéza Terapia s alebo bez oktreotidu Trvanie liečby oktreotidom Trvanie pobytu v nemocnici S cieľom určiť, či sa v dôsledku OCT vyskytli nejaké vedľajšie účinky, boli pre každého pacienta zhromaždené nasledujúce údaje zhromaždené: dátum operácie dátum diagnózy CTX začatie liečby oktreotidovou hnačkou *, zápcha *, nevoľnosť, strata chuti do jedla laboratórne hodnoty napr. Krvný cukor, BGA, pečeňové hodnoty, amyláza, lipáza, celkový obsah bielkovín, albumín, koagulácia, CRP, leukocyty, elektrolyty, krvné lipidy, hodnoty štítnej žľazy, krvný tlak, srdcová frekvencia, zmeny EKG * telesná teplota, závraty, neurologické príznaky, alergia na úzkosť, vyrážka, návaly horúčavy Zmena liečby v priebehu liečby Parametre označené * sa hodnotili iba vtedy, ak sa príznaky liečili súčasne alebo potom. 2.3.1 Modifikované skóre APACHE II Aby bolo možné popísať stav jednotlivých pacientov v jednotnej nomenklatúre a bolo možné ich štatisticky zaznamenať pomocou definovaných bodových hodnôt, bol použitý a upravený skórovací systém APACHE II pre pacientov, ktorý umožňuje jeho retrospektívne použitie. 41