Omega-3 adjuvans polynenasýtené mastné kyseliny v terapii chronických ochorení so zápalovou zložkou

Omega-3 mastné kyseliny, hlavne kyselina eikosapentaénová a kyselina dokosahexaénová, majú protizápalové účinky prostredníctvom série mechanizmov, ktoré zahŕňajú zníženie hladiny kyseliny arachidónovej s následným znížením produkcie prozápalových eikosanoidov, zníženie hladiny cytokínov, adhéznych molekúl atď. Tieto účinky naznačujú existenciu významných klinických prínosov pri podávaní týchto látok ako adjuvansov pri liečbe chronických ochorení s výraznou zápalovou zložkou.

Úvod

Polynenasýtené mastné kyseliny sú mastné kyseliny, ktoré vo svojej štruktúre obsahujú viacnásobné dvojité väzby. Do tejto triedy patria aj esenciálne mastné kyseliny, ktoré ľudské telo nedokáže syntetizovať, ale ktoré potrebuje pre svoje správne fungovanie. Medzi esenciálne mastné kyseliny patrí kyselina alfa-linolénová (kyselina Omega-3) a kyselina alfa-linolová (kyselina Omega-6), číslo spojené s nomenklatúrou označujúce polohu prvej dvojnej väzby v kostre mastnej kyseliny [1].

Omega-3 kyseliny, kyselina eikosapentaénová (EPA) a kyselina dokosahexaénová (DHA) sú hlavné polynenasýtené mastné kyseliny, ktoré sa nachádzajú v doplnkoch výživy. Môžu byť syntetizované z potravinového prekurzora, kyseliny alfa-linolénovej. Syntéza vyžaduje viac stupňov predĺženia a desaturácie, pričom je u ľudí neúčinná. Preto je príjem preformovaných EPA a DHA v potrave účinnejším spôsobom asimilácie. Nachádzajú sa v morských riasach a v mäse zo sleďov, makrel a lososov [2].

Príjem mastných kyselín v potravinách úzko súvisí so zápalovou reakciou. Napríklad kyselina arachidónová, kyselina Omega-6, je prekurzorom dôležitých lipidových mediátorov. Môže pochádzať priamo z potravinových zdrojov, ale môže sa tiež syntetizovať v tele, počínajúc od kyseliny linolovej. Po vytvorení sa kyselina arachidónová skladuje v membránových fosfolipidoch (napr. Fosfatidylcholín, fosfatidyletanolamín a fosfatidylinozitol), odkiaľ sa za prítomnosti určitých stimulov uvoľňuje enzýmom fosfolipázou A2 alebo fosfolipázou C.

Kyselina arachidónová sa metabolizuje na väčšinou prozápalové zlúčeniny tromi triedami enzýmov:

cyklooxygenázy s tvorbou prostaglandínov a tromboxánov;
lipoxygenázy s tvorbou leukotriénov, kyselín hydroxyosikosatetraenových a lipoxínov;
p450 epoxygenázy syntetizujúce epoxyikosatioénové kyseliny a hydroxyikosatetraénové kyseliny [3].

Aj keď ľudia majú enzýmy potrebné na syntézu EPA a DHA z esenciálnej kyseliny alfa-linolénovej, miera premeny je nízka, najmä pre DHA. Strava bohatá na kyselinu alfa-linolénovú zvýši hladinu EPA, ale nie DHA v krvných doštičkách, leukocytoch a fosfolipidoch. Ak chýba suplementácia, nachádza sa EPA v malom množstve vo väčšine tkanív. Na druhej strane DHA predstavuje 50% celkových membránových mastných kyselín v sietnici a mozgu [3].

Pri doplnení stravy EPA a DHA sa zvyšuje ich obsah v bunkových fosfolipidoch, čo môže viesť k zníženiu hladiny kyseliny arachidónovej, a tým k syntéze prostaglandínov, leukotriénov a tromboxánov, čo čiastočne konkuruje protizápalovým účinkom kyselín Omega-3. EPA sa súčasne môže metabolizovať rovnakým spôsobom ako kyselina arachidónová za vzniku alternatívnej série eikozanoidov. Aj keď ich biologické funkcie nie sú dobre známe, niektoré z nich vykazujú oveľa nižší prozápalový účinok ako tie, ktoré sa vytvárajú z kyseliny arachidónovej, zatiaľ čo iné vykazujú protizápalové vlastnosti [4]. Okrem toho môžu voľné DHA a EPA modulovať zápalovú reakciu väzbou na membránové a cytoplazmatické receptory vrátane GPR120 a transkripčných faktorov rodiny PPAR [5].

Použitie polynenasýtených Omega-3 kyselín ako adjuvans pri liečbe reumatoidnej artritídy

V synoviálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou bolo zistené množstvo prvkov, ktoré sa nenachádzajú u zdravých pacientov: imunitné bunky, ako sú neutrofily, B lymfocyty, T lymfocyty, makrofágy a mediátory zápalu: cytokíny (IL-1β, IL- 6 a TNFa) a lipidové mediátory odvodené od kyseliny arachidónovej - PGE2 a LTB4. Jedná sa o silné chemoatraktanty pre bunky, ako sú neutrofily, ktoré prispievajú k infiltrácii leukocytov do poškodeného tkaniva [6].

Vzhľadom na dôsledky týchto eikozanoidov bol skúmaný účinok doplnku výživy s kyselinami Omega-3 u pacientov s reumatoidnou artritídou. Metaanalýza publikovaná v roku 2017, ktorá zahŕňala 17 placebom kontrolovaných štúdií a viac ako 800 pacientov, hodnotila vplyv ich podania na bolesť u pacientov s touto diagnózou. Dávky sa pohybovali od 1,7 do 9,6 g/deň a boli použité nasledujúce kombinácie: EPA alebo kyselina linolénová ako monoterapia, kombinácia DHA-EPA, kombinácia DHA-EPA-linolénová kyselina, krilový olej (presný obsah kyseliny Omega-3 nebol (uvedená vyššie), kyselina DHA-dokozapapánová-EPA [7]. Záver metaanalýzy bol, že podávanie Omega-3 kyselín znižuje bolesť kĺbov, rannú stuhnutosť, počet stuhnutých/bolestivých kĺbov a znižuje spotrebu NSAID. To je dôležité, pretože chronické podávanie NSAID je spojené so zvýšeným rizikom ulcerácie a gastroduodenálneho krvácania a akýkoľvek zásah, ktorý môže znížiť užívanie NSAID, je spojený s významnými prínosmi pre pacienta. Autori tvrdia, že pre maximálne terapeutické účinky je suplementácia DHA-EPA v dávke 2,7 g/deň najmenej 3 mesiace [7].

Omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny a kardiovaskulárne choroby

V roku 2004 He a kol. uviedli zníženie rizika kardiovaskulárnych chorôb o 38% a mŕtvice o 31% u zdravých ľudí, ktorí konzumovali 5 porcií rýb týždenne v porovnaní s tými, ktorí konzumovali jednu porciu rýb mesačne [8,9].

Boli identifikované nasledujúce výhody konzumácie Omega-3 mastných kyselín:

antioxidačný a protizápalový účinok, predtým diskutované;
zníženie hladín triglyceridov: účinok závislý od dávky, dôsledok zníženej tvorby triglyceridov v pečeni a zvýšeného klírensu. Dávky Omega-3 mastných kyselín 2 - 4 g/deň spôsobili pokles hladiny triglyceridov o 15%, respektíve o 20 - 25% [10];
zníženie tvorby aterómových plakov a ich stabilizácia: znížením hladiny makrofágov v plakoch [11];
mierny pokles hodnôt krvného tlaku: 0,66 mmHg pre systolický krvný tlak a 0,35 mmHg pre diastolický krvný tlak/gram podanej Omega-3 mastnej kyseliny [12]: účinok v dôsledku zníženej tvorby vazokonstrikčného tromboxánu A2 a zníženej arteriálnej tuhosti.

Na základe týchto pozorovaní sa uskutočnili rozsiahle intervenčné štúdie s cieľom vyhodnotiť vplyv doplnkov výživy obsahujúcich omega-3 mastné kyseliny na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu v populáciách „západnej“ stravy. Randomizovaná klinická štúdia GISSI-Prevenzione zahŕňala 11 324 pacientov s nedávnou anamnézou infarktu myokardu (GISSI-Prevenzione Investigators, 1999), ktorí boli randomizovaní do jedného z nasledujúcich liečebných ramien: suplementácia Omega-3 mastnými kyselinami (1 g/deň, n = 2836), vitamín E (300 mg/deň, n = 2830), omega-3 mastné kyseliny + vitamín E (n = 2830) alebo žiadny ďalší (kontrola, n = 2828). Štúdia trvala 3,5 roka. Zistilo sa, že omega-3 mastné kyseliny, ale nie vitamín E, znižujú kardiovaskulárnu úmrtnosť (10%) s významnými klinickými výhodami [13].

Japonská EPA lipidová intervenčná štúdia (JELIS) hodnotila účinnosť podávania EPA ako profylaktické opatrenie hlavných koronárnych príhod u 18 645 japonských pacientov s hypercholesterolémiou liečených statínmi (Yokoyama et al., 2007). 19% zníženie rizika sa pozorovalo u randomizovaných pacientov v jednom z nasledujúcich liečebných ramien: 1,8 g/deň EPA + 5 mg/deň simvastatín, 1,8 g/deň EPA + 10 mg/deň pravastatín, 5 mg/deň simvastatín alebo 10 mg/deň pravastatínu [14].

5-ročná štúdia uviedla 19% zníženie rizika veľkých koronárnych príhod u pacientov liečených statínmi EPA + v porovnaní s tými, ktorí dostávali statín v monoterapii. Obe skupiny liečené EPA vykazovali 25% pokles LDL-cholesterolu v porovnaní so skupinami, ktoré dostávali iba statíny. Nezistili sa žiadne rozdiely medzi liečenými skupinami, pokiaľ ide o riziko náhlej smrti na kardiovaskulárne príčiny. Prínosy boli maximálne pre pacientov s anamnézou veľkých koronárnych príhod. Tieto výsledky potvrdili aj nedávne klinické štúdie ako ASCEND, VITAL a REDUCE-IT [15].

Existuje niekoľko autorov, ktorí uvádzajú odlišné výsledky. Štúdia SU.FOL.OM3 teda zahŕňala 2501 pacientov s anamnézou infarktu myokardu, ischemickou cievnou mozgovou príhodou alebo nestabilnou angínou pectoris [16] a sledovala účinok doplnku stravy kyselinou listovou, vitamínom B a/alebo omega-mastnými kyselinami. 3 (600 mg/deň EPA + DHA) po dobu 4,7 rokov, o riziku fatálnych alebo nefatálnych kardiovaskulárnych príhod. Jeho záver bol, že podávanie mastných kyselín nemá na hodnotené parametre žiadne následky. Nedostatok účinnosti Omega-3 kyselín uvádzala aj štúdia ALPHA-OMEGA, ktorá zahŕňala 4837 pacientov s nedávnou anamnézou infarktu myokardu (400 mg/deň EPA + DHA počas 40 mesiacov) [17], ako aj v štúdii OMEGA, ktorý zahŕňal 3851 pacientov po infarkte myokardu, liečených 900 mg/deň EPA + DHA po dobu 1 roka [18]. Je však potrebné poznamenať, že všetky tieto štúdie majú obmedzenia, ako je použitie nízkej dávky Omega-3 mastných kyselín a malý počet pacientov. Nebral sa do úvahy ani vplyv základnej liečby.

Napriek protichodným výsledkom musíme mať na pamäti, že súčasné pokyny obhajujú použitie vysoko odvodených doplnkov mastných kyselín Omega-3 na prevenciu srdcových chorôb a veľkých cievnych príhod u ľudí s anamnézou srdcových chorôb.

Omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny a zápalové ochorenie čriev

Zápalové ochorenie čriev zahŕňa dva hlavné klinické aspekty: ulceróznu kolitídu a Chronovu chorobu [19]. Ulcerózna kolitída postihuje hlavne hrubé črevo, zatiaľ čo Chronova choroba môže postihnúť ktorúkoľvek časť čreva. Presná etiológia zápalového ochorenia čriev nie je známa, ale zdá sa, že k tomu významne prispieva neadekvátna aktivácia imunitného systému črevnými baktériami s infiltráciou neutrofilov a T lymfocytov do sliznice čreva a následným zvýšením prozápalových cytokínov [20].

Predklinické štúdie preukázali, že zápal črevnej sliznice u laboratórnych zvierat koreluje so zvýšenými hladinami LTB4, eikozanoidu odvodeného z degradácie kyseliny arachidónovej prostredníctvom COX a LOX [21]. Znížené hladiny LTB4 boli spojené so zníženými léziami na črevnej sliznici. Tieto výsledky boli v súlade s klinickou observačnou štúdiou, ktorá uvádzala zvýšené riziko ulceróznej kolitídy so zvýšeným príjmom kyseliny linolovej omega-6 [22], predchodcu prozápalových eikozanoidov.

Ako už bolo diskutované, podávanie Omega-3 mastných kyselín moduluje zápalovú reakciu inhibíciou odbúravania kyseliny arachidónovej a tvorbou alternatívnej série eikosanoidov. Predpokladá sa, že doplnok výživy s omega-3 mastnými kyselinami môže znížiť tvorbu prozápalových mediátorov zmiernením symptómov BII alebo prevenciou relapsov. John a kol. uviedli, že zvýšený príjem DHA má ochranný účinok a je spojený s nižším rizikom ulceróznej kolitídy [23].

12-mesačná randomizovaná klinická štúdia, ktorá zahŕňala 87 pacientov s IBD, ktorí dostávali 4,5 g/deň EPA + 1,1 g/deň DHA, uviedla obmedzené klinické prínosy: pre pacientov, ktorí začali štúdia v remisii zistila významné zníženie užívania kortikosteroidov po 2 mesiacoch podávania Omega-3 kyselín, ale nezistilo sa žiadne zníženie frekvencie relapsov [24], výsledky potvrdili Feagan a kol. [25]. Napriek nedostatočnej účinnosti pri znižovaní frekvencie relapsov sa po doplnení stravy s obsahom kyselín Omega-3 zaznamenali zlepšené histologické skóre [26].

MacLean a kol. vykonal metaanalýzu, ktorá zahŕňala 13 štúdií, v ktorých pacienti s IBD dostávali rybí olej, a dospeli k záveru, že existuje dostatok údajov výlučne na vyhodnotenie jeho účinku na remisiu pri ulceróznej kolitíde. Analýza dospela k záveru, že podávanie Omega-3 mastných kyselín nemá vplyv na relatívne riziko relapsu ulceróznej kolitídy a nevedie k významnému zníženiu potreby kortikosteroidov v porovnaní s placebom [27], výsledky tiež potvrdil Turner v roku 2011. Celkový záver bol že nie sú „dostatočné údaje na odporúčanie používania omega-3 mastných kyselín na udržanie remisie pri Crohnovej chorobe a ulceróznej kolitíde“. Aj keď sú na zvieracích modeloch BII hlásené niektoré výhody, nie je ich možné previesť na človeka.

Omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny a astma

Astma je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest charakterizované precitlivenosťou na špecifické alergény. Eikozanoidy z degradácie kyseliny arachidónovej, LTB4, LTC4 a LTD4, sú mediátormi zápalu a obštrukcie dýchacích ciest a hrajú kľúčovú úlohu pri migrácii neutrofilov, eozinofilov a žírnych buniek do pľúc [28]. Preto sa predpokladá, že zníženie príjmu Omega-6 kyselín súčasne so zvýšením príjmu Omega-3 mastných kyselín môže znížiť frekvenciu a závažnosť astmatických záchvatov.

Epidemiologické údaje naznačujú, že u detí, ktoré nejedia ryby, je riziko vzniku astmy trikrát vyššie ako u detí, ktoré konzumujú mastné ryby viac ako jednu dávku týždenne [29].

Výsledky kontrolovaných klinických štúdií však naznačujú obmedzené výhody podávania mastných kyselín astmatikom. 46 pacientov s miernou až stredne ťažkou astmou bolo randomizovaných do dvoch liečebných ramien: (1) 50 mg/deň DHA + EPA plus 100 mg/deň olivový olej alebo (2) 150 mg/deň olivový olej (placebo), na 2 mesiace [30]. V skupine s omega-3 mastnými kyselinami sa zistilo významné zníženie denného sipotu v porovnaní so skupinou s placebom. Medzi liečebnými ramenami však neboli pozorované žiadne zmeny, pokiaľ ide o nútený výdychový prietok, parameter, ktorý umožňuje hodnotenie stupňa obštrukcie dýchacích ciest.

Metaanalýza účinku používania doplnkov výživy s omega-3 mastnými kyselinami ako adjuvans pri liečbe astmy, založená na údajoch zo 4 kohortných štúdií, dospela k záveru, že je nepravdepodobné, že by boli užitočné pri primárnej prevencii astmy (alebo iných chorôb). alergické vrátane ekzému, alergickej nádchy alebo potravinových alergií) [31].

závery

Doplnok výživy s omega-3 mastnými kyselinami môže mať pozitívnu úlohu v určitých patologických kontextoch, ako je napríklad reumatoidná artritída, aj keď sú potrebné vysoké dávky látky.

Omega-3 kyseliny zabezpečujú správne fungovanie kardiovaskulárneho systému, aj keď štúdie poukazujú na obzvlášť profylaktickú úlohu - zdá sa, že dlhodobá suplementácia u zdravých jedincov poskytuje výrazný stupeň ochrany pred kardiovaskulárnymi chorobami. V prípade pokročilého arteriálneho ochorenia charakterizovaného pretrvávajúcim chronickým zápalom nemusí krátkodobá suplementácia poskytnúť veľké klinické výhody. Klinické skúšky nepodporujú použitie týchto látok pri iných patologických stavoch so zápalovou zložkou, ako je astma alebo zápalové ochorenie čriev.