Parkinsonova choroba Terapia v pohybe PZ - Pharmazeutische Zeitung
Autori: Hjördis Brückmann, Lars Stank a Holger Stark/Parkinsonova choroba sú dodnes nevyliečiteľnou chorobou. Nové terapeutické činidlá dávajú nádej, že pacienti s Parkinsonovou chorobou sa čoskoro budú môcť nielen lepšie liečiť symptomaticky a budú mať vyššiu kvalitu života. Kauzálna liečba môže byť dokonca možná v budúcnosti.
Parkinsonov syndróm postihuje viac ako 5 miliónov ľudí na celom svete a je druhým najbežnejším neurodegeneratívnym ochorením po Alzheimerovej chorobe (1). Hlavnou charakteristikou tohto multifaktoriálneho ochorenia je progresívna degenerácia dopaminergných neurónov v substantia nigra a následná redukcia dopaminergného ukladania a neurotransmisie. Príčiny zvýšenej bunkovej smrti týchto neurónov nie sú - napriek desaťročiam výskumu - zatiaľ úplne objasnené. O rôznych hypotézach sa diskutuje a testuje ich okrem iného aj vývoj liekov.
"width =" 240 "height =" 155 "/>
Pre Parkinsonovu chorobu je typická znížená mimika.
Klinický obraz Parkinsonovej choroby sa prejavuje charakteristickými kardinálnymi príznakmi hypo- a bradykinéza (nedostatok pohybu, pomalý pohyb), rigidita (stuhnutosť svalov), pokojový tremor (zvyčajne jednostranný tras v pokoji) a posturálna nestabilita (nestabilita držania tela). Ďalej sa môžu vyskytnúť senzorické, vegetatívne, psychologické a kognitívne poruchy, napríklad poruchy čuchu, poruchy spánku a reči, masť na tvári, poruchy cirkulácie krvi alebo depresie. Zatiaľ čo v minulosti boli ťažiskom liečby motorické ťažkosti, v súčasnosti je viac zameraných na množstvo ďalších sprievodných účinkov.
Od diagnostiky po terapiu
Diagnóza je založená hlavne na anamnéze, klinických testoch a vylúčení iných chorôb. Spoľahlivým diagnostickým opatrením je test akútnej levodopy alebo apomorfínu, ktorý testuje spontánnu reakciu Parkinsonových symptómov na podávanie levodopy alebo apomorfínu. Ak stále existujú pochybnosti, používajú sa aj zobrazovacie metódy ako SPECT (počítačová tomografia s emisiou jedného fotónu), PET (pozitrónová emisná tomografia) a DATScan (transportér dopamínu). Poskytujú informácie o integrite presynaptického nigrostriatálneho systému a hustote postsynaptických D2 receptorov a dopamínových transportérov.
Jednou z úloh pre nasledujúce roky je identifikácia a kvalifikácia biomarkerov analýzou existujúcich súborov údajov z predchádzajúcich štúdií (2). Ako diagnostický biomarker by mohol v budúcnosti slúžiť zvýšený výskyt mutovaného variantu proteínu LRRK2, ktorý sa zistil v populácii 79 pacientov a koreloval s progresiou ochorenia (3).
Obrázok 1: Messengerové látky a centrálne ciele v Parkinsonovej liečbe
Mnoho liekov na symptomatickú liečbu
Pretože patofyziológia Parkinsonovej choroby nie je úplne objasnená, sú k dispozícii iba možnosti symptomatickej liečby, vďaka ktorým je priebeh ochorenia pre pacienta znesiteľnejší, ale neprináša liečbu (4). Po stanovení diagnózy je potrebné okamžite začať liečbu podľa veku a príznakov.
Na úvodnú liečbu sa odporúča levodopa v kombinácii s inhibítorom dekarboxylázy, inhibítorom monoaminooxidázy B (inhibítor MAO-B) a negrotázovými agonistami dopamínu (obrázok 1). Skúsenosti ukazujú, že agonisty dopamínu sú vhodnejšie pre mladších pacientov (do 70 rokov), zatiaľ čo levodopa sa odporúča pre starších pacientov a inhibítory MAO-B sa odporúčajú pre miernejšie príznaky. Ak monoterapia nestačí, je možné kombinovať alebo doplniť ďalšie lieky. Okrem iného sú k dispozícii inhibítory katechol-O-metyltransferázy (inhibítory COMT), amantadín, anticholinergiká a agonisty námeľového dopamínu, ako aj iné ako dietetické a fyzioterapeutické opatrenia.
V pokročilom štádiu ochorenia a po niekoľkých rokoch liečby levodopou často dochádza k dyskinézam (nesprávne pohyby), psychózam a kvôli nedostatočnej skladovacej kapacite k silným fluktuáciám účinku. Tieto dlhodobé problémy a skutočnosť, že nie sú k dispozícii žiadne liečebné postupy modifikujúce ochorenie, si nevyhnutne vyžadujú vývoj ďalších liekov a dávkových foriem.
Dopaminergná lieková terapia
Dopamín tvorený v tele z proliečiva levodopy sa môže v počiatočných fázach Parkinsonovej choroby ukladať a uvoľňovať v nervových zakončeniach v tkanive substantia nigra. To zaisťuje stabilné koncentrácie synaptického dopamínu, aj keď jeho koncentrácia v krvnej plazme klesá. S postupujúcim úbytkom neurónov sa stráca úložná kapacita (5). Pridanie inhibítora dekarboxylázy, ako je karbidopa, zastaví metabolizáciu levodopy na periférii tela, čo umožní viac levodopy dostať sa do mozgu.
Po asi piatich až desiatich rokoch liečby levodopou vrátane inhibítora dekarboxylázy (obrázok 2) sa čoraz častejšie vyskytujú výkyvy v mobilite pacienta vrátane „zmrazenia“. Tieto výkyvy sa dajú ťažko kontrolovať.
Pretože dopamín ovplyvňuje aj motilitu žalúdka, často vznikajú problémy s absorpciou. Nedávno sa zistila súvislosť medzi infekciou Helicobacter u pacienta a zníženým príjmom levodopy, a teda s vyššími fluktuáciami účinku.
"width =" 260 "height =" 187 "/>
Tento príznak Parkinsonovej choroby je dobre známy. V pokročilom štádiu mobilita často „zamrzne“.
Vývoj nových liekových foriem optimalizuje terapiu v obidvoch situáciách tým, že umožňuje nielen aplikáciu menších ustálených dávok, ale tiež obchádza gastrointestinálny priechod. V Európe bol schválený kapsulový prípravok (Numient ™) ako nová perorálna dávková forma pre aktívne zložky levodopa/karbidopa s pulzačným uvoľňovaním. Multipartikuláty v kapsule uvoľňujú liečivá do gastrointestinálneho traktu mnohonásobne. Niektoré z liekov sa uvoľňujú ako bolus, zvyšok sa oneskoruje, takže po počiatočnej maximálnej plazmatickej koncentrácii sa stabilná terapeutická plazmatická koncentrácia dosiahne asi po jednej hodine a udržuje sa štyri až päť hodín. To je výhoda oproti predchádzajúcim prípravkom, ktoré uvoľňujú lieky buď okamžite, alebo s oneskorením.
Pacienti s pokročilou Parkinsonovou chorobou utrpeli po užití nového prípravku kratšie prestávky (fázy so zníženou pohyblivosťou) v porovnaní s prípravkami levodopa/karbidopa s okamžitým uvoľňovaním. Výhody Numient ™ sa preukázali aj u pacientov s včasným ochorením (5).
Agonisty dopamínových receptorov ropinirol a pramipexol sú tiež dostupné v retardovanej forme (ReQuip-Modutab® a Sifrol® retard). Obidve sú matricovými tabletami, ktoré uvoľňujú účinnú látku počas 24 hodín, a preto ich pacient musí užívať iba raz denne. To má dve výhody: lepšiu zhodu v dôsledku jednoduchšieho dávkovacieho režimu, ako aj vylúčenie maximálnych koncentrácií a vo výsledku nižší potenciál pre vedľajšie účinky (6, 7). Agonista dopamínového receptora rotigotín je tiež dostupný ako transdermálny terapeutický systém (TTS) s dennou aplikáciou a nepretržitými účinnými hladinami (Neupro®) (tabuľka).
Levodopa pomocou pumpy
S progresiou ochorenia môže byť užívanie liekov orálne ťažšie. V roku 2004 bola v Európskej únii schválená iná lieková forma kombinácie levodopa/karbidopa (Duodopa®). Jedná sa o pumpu, ktorá pomocou sondy kontinuálne dodáva gél so zmesou levodopy a karbidopy do dvanástnika pacienta.
Pacient nosí pumpu na tele. Každý deň je potrebné vložiť novú kazetu s gélom obsahujúcim účinnú látku. Systém dodáva malú dávku levodopy/karbidopy do tenkého čreva asi raz za minútu. Duodopa ® je indikovaná na pokročilú Parkinsonovu chorobu so silnými výkyvmi pohybu a dyskinézou, ktoré nie je možné uspokojivo liečiť inými terapeutickými látkami (8).
Modulátory metabolizmu dopamínu
V roku 2015 bola účinná látka safinamid schválená pod obchodným názvom Xadago® (obrázok 3). Na jednej strane to inhibuje MAO-B, ktorý zvyšuje hladinu dopamínu, a na druhej strane moduluje uvoľňovanie glutamátu blokádou napäťovo závislých sodíkových + a vápnikových 2+ kanálov.
Na rozdiel od dlhodobo ireverzibilných inhibítorov MAO-B selegilínu a rasagilínu má safinamid namiesto propargylového zvyšku alanínový zvyšok. Výsledkom tejto modifikácie je, že sa safinamid viaže reverzne na MAO-B, nie kovalentne. Pacienti užívajúci safinamid preto nemusia dodržiavať diétu s nízkym obsahom tyramínu, pretože sú pod ireverzibilnými inhibítormi MAO-B. Potenciál interakcie s inými liekmi je nižší. Relatívny nadbytok glutamátu u Parkinsonových pacientov je čiastočne zodpovedný za motorické komplikácie. Z dôvodu modulácie uvoľňovania glutamátu sa safinamid zvlášť odporúča ako komodikácia pre pacientov s fluktuáciami pohyblivosti, dobou vypnutia a dyskinézou (9).
Opikapón, ktorý bol v júli 2016 schválený ako Ongentys®, tiež zasahuje do metabolizmu uvoľňovaného dopamínu (obrázok 3). Je to vysoko účinný inhibítor COMT bez bunkových toxických účinkov, ktorý sa považuje za doplnok k levodope. K dispozícii boli zatiaľ iba entakapon s nižšou účinnosťou a tolkapon, ktorý môže spôsobiť dysfunkciu pečene. Vďaka vysokej väzbovej afinite v sub-pikomolárnom rozmedzí a pomalej disociácii komplexu ligand-enzým musí pacient užívať opikapón iba raz denne. V štúdii fázy III významne zvýšil biologickú dostupnosť a klinické účinky levodopy v porovnaní s placebom (10).
Tabuľka: Fázy klinického vývoja vybraných liekov; Účinné látky, ktoré nie sú schválené v Nemecku, sú uvedené v zátvorkách.
| bunkový | GDNF vektorový a-synukleínový antigén | Bunky produkujúce neurotrofín Vektor GAD AAV-NRTN vektor | ||
| dopaminergné | DOPA Patch Pump * Inhalátor Levodopa * | Kontinuálna infúzia apomorfínu * | Safinamid Piribedil Opicapon Galenické formulácie: predĺžené uvoľňovanie * TTS * črevná pumpa * | |
| nie dopaminergné | GM1 gangliozidy Nilotinib Fenylbutyrát Intranazálny glutatión * | Dipraglurant Relamorelín Väzbová sekvencia motorického neurotrofického faktora vatichinónu Nikotín TTS * | Tozadenant Pitolisant Davunetid Zonisamid Izradipín Inozín | (Pimavanserín) (Droxidopa) (Eltoprazín) (Istradefylín) |
*) nové galenické formulácie účinných látok
Pripravuje sa dopaminergika
Niektoré prípravky dopaminergnej terapeutickej línie sú v klinickom vývoji. Dôraz sa kladie najmä na iné ako orálne formulácie známych účinných látok a na nové lieky (tabuľka).
Pomocou pumpy DOPA-Patch sa levodopa a karbidopa uvoľňujú subkutánne cez jednorázovú bezdušovú náplasť. Táto forma podávania obchádza gastrointestinálny priechod a zaisťuje konštantné koncentrácie liečiva v krvnej plazme. Je určený pre pacientov s pokročilou Parkinsonovou chorobou, u ktorých dôjde k výkyvom pri užívaní levodopy orálne. V porovnaní s pumpou levodopa-karbidopa je to menej invazívne opatrenie, ktoré si nevyžaduje chirurgický zákrok. Doteraz bola úspešne dokončená štúdia zmiešanej fázy I/II s omietkovým čerpadlom (11).
"width =" 260 "height =" 178 "/>
Fyzioterapia je nevyhnutnou súčasťou terapie Parkinsonovou chorobou.
Ak sú v priebehu liečby levodopou fázy vypnutia, je určené na inhalačné podanie lieku CVT-301 na rýchle zvýšenie hladiny levodopy. Inhalátor prášku sa spúšťa pacientovým inspiračným vzduchom. Preto nie je potrebná žiadna koordinácia medzi uvedením prístroja do činnosti a inhaláciou, čo je často spojené s ťažkosťami, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Prípravok sa testoval na pacientoch, ktorí dostávali levodopu perorálne. Aplikácia CVT-301 počas fázy mimo fázy zlepšila motorické schopnosti pacientov lepšie ako placebo. Je vo fáze II klinického testovania (12).
V novej formulácii je apomorfín, najstarší agonista dopamínových receptorov, vo fáze III klinického testovania. Je vysoko účinný a môže zmierniť Parkinsonove príznaky v podobnom rozsahu ako levodopa. Jeho krátky polčas a emetický účinok však sťažujú jeho použitie. Tieto problémy je potrebné obísť kontinuálnou subkutánnou infúziou apomorfínu. Pretože orálna monoterapia apomorfínom vyžaduje vysoké dávky s vysokým potenciálom vedľajších účinkov, infúzia sa spočiatku uskutočňuje popri perorálnej liečbe levodopou.
Pred začatím kontinuálnej infúzie apomorfínu sa vysadia ďalší agonisti dopamínových receptorov a na potlačenie nevoľnosti a zvracania sa podáva antagonista dopamínových receptorov domperidón. Rýchlosť infúzie sa v priebehu liečby pomaly zvyšuje, zatiaľ čo sa dávka levodopy súčasne znižuje.
Kontinuálna infúzia apomorfínu je teda zameraná na pacientov s dyskinézou napriek dobrej odpovedi na levodopu (13).
Nedopaminergné lieky
Pretože sa Parkinsonova choroba chápe ako multifaktoriálne ochorenie a sú k dispozícii niektoré dopaminergné možnosti, výskum sa čoraz viac odkláňal od čisto dopaminergnej liečby. Cieľom je teraz napraviť nerovnováhu v neurotransmisii. Pimavanserín (Nuplazid®) a eltoprazín predstavujú prístup založený na serotoníne (obrázok 4).
Pimavanserín je selektívny inverzný agonista na 5-HT2A receptore. Od apríla 2016 je liek schválený americkým FDA na liečbu Parkinsonovej psychózy, ktorá sa vyskytuje až u 40 percent pacientov (14). Doteraz boli pacienti liečení hlavne klozapínom a kvetiapínom, ktoré majú tiež antagonistický účinok na 5-HT2A receptor, ale tiež zhoršujú motorické príznaky pacientov blokovaním rôznych dopamínových receptorov. Klozapín so sebou prináša aj riziko agranulocytózy.
"width =" 180 "height =" 270 "/>
Droxidopa je v Spojených štátoch schválená na liečbu neurogénnej ortostatickej hypotenzie. Môže zvýšiť krvný tlak a znížiť pády.
Klinické štúdie fázy III ukázali, že pimavanserín v porovnaní s placebom nielen významne zlepšil halucinácie, kvalitu spánku a dennú bdelosť, ale aj znížil stres na ošetrovateľov a mal prijateľný bezpečnostný profil. Najbežnejšími vedľajšími účinkami boli ospalosť, opuchy a zvýšenie koncentrácií dusíka v močovine v krvi. Ďalej bolo pozorované mierne zvýšenie QT času. V súčasnosti prebiehajú ďalšie dlhodobé štúdie a štúdie o účinnosti pimavanserínu pri Alzheimerovej psychóze a schizofrénii (15).
V roku 2016 dostal Eltoprazin od FDA štatút lieku na ojedinelé ochorenia. Zasahuje tiež do serotonergného systému. Agonista receptora 5-HT1A/1B a antagonista receptora 5-HT2C znižovali v niekoľkých štúdiách fázy II leskopa indukovanou dyskinézou (LID) a mali dobrý bezpečnostný profil. Liek pôvodne vyvinutý pre agresívnu liečbu sa testuje aj u pacientov s Alzheimerovou chorobou a ADHD (16, 17).
Piribedil (Clarium®), ktorý je k dispozícii na liečbu idiopatického Parkinsonovho syndrómu od roku 2007, tiež vykazuje slabý agonizmus na 5-HT1A receptore. Jeho účinok je sprostredkovaný hlavne čiastočným agonizmom na receptoroch D2 a D3 a antagonizmom na a2 receptore. Vďaka svojmu špeciálnemu receptorovému profilu má piribedil okrem dopaminergného účinku pozitívny vplyv na dennú bdelosť, motoriku a neuropsychiatrické príznaky aj prostredníctvom sympatomimetického účinku (13).
Utrpenie spôsobené cholinergickými vedľajšími účinkami Parkinsonovho syndrómu tiež odôvodňuje obnovené úvahy o schválení lieku Droxidopa v USA (Northera®). Podobne ako levodopa na dopamín, aj droxidopa sa po perorálnom podaní metabolizuje pomocou dopa dekarboxylázy na noradrenalín, a má teda aj sympatomimetický účinok (obrázok 4) (18). Na trhu s liečbou ortostatickej dysregulácie je v Japonsku od roku 1989, v roku 2007 dostal od FDA status lieku na ojedinelé ochorenia a v USA je schválený na liečbu neurogénnej ortostatickej hypotenzie od roku 2014. Toto je častý problém u pacientov s neurodegeneratívnymi chorobami a obmedzuje kvalitu života v dôsledku závratov a synkopov (19). V štúdiách fázy III bol droxidopa schopný zvýšiť krvný tlak a znížiť pády.
Antagonista receptora A2A, istradefylín, je na trhu v Japonsku od mája 2013 (obrázok 4). Receptory adenozínu A2A sa čoraz viac vyskytujú v nigrostriatum ako heteroméry receptorov s dopamínovými D2 receptormi. Antagonizácia receptora A2A aktivuje signálnu cestu receptora dopamínu D2 a zvyšuje tak dopaminergnú neurotransmisiu. Na rozdiel od japonských úradov EMA a FDA považujú klinickú účinnosť za nedostatočne preukázanú a požadujú ďalšie štúdie (1). Ostatné lieky v tejto triede, ako je tozadenant opísaný nižšie, sú v klinickom vývoji.