Patogenetické faktory chronického ochorenia pľúc súvisiaceho s refluxom
1 Z pediatrického centra kliniky Univerzity Johanna Wolfganga Goetheho vo Frankfurte nad Mohanom Patogenetické faktory chronického ochorenia pľúc súvisiaceho s refluxom: Čas vyprázdňovania žalúdka Oddelenie úvodnej dizertačnej práce všeobecnej pediatrie na získanie doktorátu medicíny z lekárskeho oddelenia Univerzity Johanna Wolfganga Goetheho vo Frankfurte nad Mohanom Hlavné slovo predstavil Tim Piepho z Dortmundu vo Frankfurte nad Mohanom, 2004
2 Dekan: Prof. Dr. med. Rečník J. Pfeilschifter: Priv. Doz. med. Prednášajúci P. Ahrens: Prof. Dr. med. Deň ústnej skúšky W. F. Casparyho: 27. september
3 Obsah: 1 Úvod a popis problému 2 Gastroezofageálny reflux 2.1 Fyziologické princípy Fyziologické funkcie pažeráka Antirefluxné mechanizmy 2.2 Patofyziológia Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka Nekompetentnosť dolného zvierača pažeráka Porucha klírensu pažerákovej kyseliny 2.3 Príznaky a klinické obrázky 2.4 Diagnóza času vyprázdňovania žalúdka s gastrointestinálnym vyprázdňovaním 13 C Acetátový dychový test Bronchoskopia a bronchoalveolárna laváž (tukom zaťažené makrofágy) Ezofagoskopia/gastroskopia Ďalšie diagnostické techniky 2.5 Liečba Všeobecné opatrenia Lieky Operácie Ďalšie možnosti liečby 3 Štúdia 3.1 Kolektív pacientov 3.2 Stanovenie času vyprázdňovania žalúdka Scintigrafia vyprázdňovania žalúdka 3
4 3.2.2 Stanovenie času vyprázdňovania žalúdka dychovým testom 13 C-acetátu Vyhodnotenie výsledkov merania Výsledky merania 3.3 Ďalšie vyšetrenia ph metry Pasáž horného gastrointestinálneho traktu Makrofágy pľúc s obsahom tuku 3.4 Štatistické metódy 4 Výsledky 4.1 Výsledky dychového testu 13 C-acetátom 4.2 Porovnanie čas vyprázdňovania žalúdka a tukom zaťažené makrofágy pľúc 4.3 Porovnanie medzi časom vyprázdňovania žalúdka a prechodom do hornej časti gastrointestinálneho traktu 4.4 Porovnanie medzi časom vyprázdnenia žalúdka a ph metriou 4.5 Diagnóza 5 Diskusia 6 Zhrnutie 7 Zhrnutie 8 Literatúra Poďakovanie Vyhlásenie o cti 4
8 diagnostika na porovnanie. Na tento účel sa okrem scintigrafického stanovenia CET použila metóda merania dychovým testom s obsahom 13 C acetátu. Skúmali sa tieto otázky: Existuje spojenie medzi CET a inými diagnostickými metódami u detí s chronickými pľúcnymi chorobami spôsobenými GÖR? Porovnanie s 2-bodovou pH metriou Porovnanie s počtom tukom zaťažených makrofágov v pľúcach (LLAM) Porovnanie s pasážou do horného gastrointestinálneho traktu (omdp). Má zmysel meniť doterajšie terapeutické stratégie a odporúčania na základe výsledkov? 8.
20 Obrázok: Počítačové hodnotenie po scintigrafickom meraní normálneho času vyprázdňovania žalúdka V ľavom hornom poli sú scintigrafické obrázky obsahu rádioaktívneho žalúdka zobrazené v rôznych časoch. Obrázok vpravo hore zobrazuje limit vybraný používateľom na zaznamenanie aktivity (zvyčajne zodpovedá limitu žalúdka). Graf nižšie ukazuje aktivitu v priebehu času. Poloprázdne (50% aktivita) žalúdka je možné odčítať v tomto príklade po 25 minútach. 20
21 Obrázok: Počítačové hodnotenie po scintigrafickom meraní oneskoreného/patologického času vyprázdňovania žalúdka Počas celej periódy (60 min) nedošlo k poklesu aktivity pod 70%. Presný čas poloprázdnenia nie je možné určiť. Niektorí autori fotografujú pažerák aj po štyroch a/alebo 24 hodinách, aby priamo zistili aspiráciu (Arasu 1980a). Miera falošne pozitívnych a falošne negatívnych výsledkov pri detekcii refluxu je však pri tejto metóde tiež vysoká (Fawcett 1988). Stále chýbajúce normové hodnoty pre deti sú problematické. Predchádzajúce štúdie ukazujú, že deti staršie ako dva roky sú závislé od veku (Rosen 1984). 21. deň
23 2.4.5 Bronchoskopia a bronchoalveolárna laváž (tukom zaťažené makrofágy) Bronchoskopia sa vykonáva u pacientov s podozrením na GÖR a existujúcimi pľúcnymi príznakmi na overenie diferenciálnych diagnóz (napr. Fistuly, aspirácia cudzieho telesa, malformácie) a na diagnostiku GÖR. Na vylúčenie primárnej dyskinézy mihalníc sa tiež odoberá slizničná biopsia a mikroskopicky a prípadne aj elektrónovo sa mikroskopicky sleduje aktivita mihalníc. Obrázok: Normálny bronchoskopický nález priedušnice Mendelsonov syndróm s atelektázou a pneumonickými známkami sa považuje za obraz masívnej aspirácie obsahu žalúdka. Poškodenie kyselinou napr. Po aspirácii počas alebo po celkovej anestézii vedie zakalenie vedomia alebo resuscitačné opatrenia k rozsiahlemu pľúcnemu edému v zmysle akútneho zlyhania pľúc. Bronchioly a alveoly nekrotizujú ako súčasť gangrénovej, hnisavej fokálnej pneumónie. 23
25 a s vysokou pravdepodobnosťou detegovať pľúcne relevantný reflux (Kitz 1994). Obrázok: Mikroskopický obraz alveolárneho makrofágu zaťaženého tukom. Farbenie sa uskutočnilo po bronchoalveolárnom výplachu sudánskou červenou. Ezofagoskopia/gastroskopia Na posúdenie pažeráka je možné bronchoskopiu rozšíriť tak, aby zahŕňala aj ezofagoskopiu. Tu je možné makroskopicky vyhodnotiť štruktúru sliznice a odobrať biopsie. Existujúca ezofagitída, ktorú je možné zvyčajne vizualizovať iba pod mikroskopom, môže naznačovať poškodenie GÖR. Nenápadné preskúmanie však nevylučuje GÖR (Behrens 1992). Kvalitnú, a teda makroskopicky viditeľnú obštrukciu žalúdočných vývodov možno často vylúčiť ako príčinu gastroskopiou. 25
Je naplánovaný čas na vyprázdnenie žalúdka. Iné antirefluxné terapie tu nie sú potrebné (Lilly 1968). Upravená chirurgická liečba, ktorú Fonkalsrud opísal ako antroplastiku, je teraz operáciou voľby, ak sa predĺži čas vyprázdňovania žalúdka (Fonkalsrud 1998; Johnson 2000). Ďalšie možnosti liečby Pacienti s neprijateľným rizikom operácie môžu byť kŕmení hadičkou, pričom táto je v žalúdku. ale môžu byť tiež umiestnené v ďalšej distálnej časti gastrointestinálneho traktu. Tu sú zdokumentované dostatočné prírastky hmotnosti (Ferry 1983). 29
30 3 Štúdia V rámci tejto práce bol stanovený čas vyprázdňovania žalúdka pomocou 13 C-acetátového dychového testu a súčasne s validáciou bolo vykonané scintigrafické meranie. Ďalej bola u všetkých pacientov zaznamenaná 2-bodová pH-metria, omdp a kvantitatívne stanovenie LLAM v kontexte bronchoskopie. 3.1 Kolektív pacientov Celkovo bolo možné testovať a zahrnúť do hodnotenia 25 detí so stredným vekom 8,4 rokov, ktoré boli prijaté do nemocnice na ďalšiu diagnostiku známych pľúcnych problémov typických pre GÖR (tabuľka 3.1.1). Z dôvodu chýb merania a problémov spojených s pacientom nebolo možné použiť všetky údaje. Výška [cm] Váha [kg] Vek [roky] Minimum, 6 Medián 129,5 28,5 8,4 Maximum, 5 16,6 Tabuľka 3.1.1: Všeobecné údaje o pacientoch Väčšina pacientov prichádzala s vstupnou diagnózou bronchiálna astma a recidivujúca bronchitída (Tabuľka 3.1.2). Gastroenterologické príznaky (napr. Časté zvracanie, regurgitácia kyseliny) neboli prítomné u žiadneho dieťaťa. 30
33 Na presné vyhodnotenie času poloprázdnenia sa výdych 13 C upravil na upravenú exponenciálnu funkciu (y = m * (1-e -kt) ß). Vložením a transformáciou polovice kumulatívneho zotavenia v nekonečnom čase m 1/2 v tejto rovnici sa získa pre t 1/2 = -1/k ln (1-2 -1/ß). Z dôvodu zložitosti matematických výpočtov bol v rámci vyhodnotenia vyvinutý počítačový program bežiaci pod Windows, ktorý uľahčuje a spríjemňuje vyhodnocovanie Vyhodnotenie výsledkov merania Z dôvodu chýbajúcich štandardných hodnôt, na základe skúseností z predchádzajúcich štúdií ústavu nukleárnej medicíny Univerzitnej kliniky Frankfurt/Main, horného Štandardná hodnota scintigrafického času poloprázdnenia pre všetky vekové skupiny našich pacientov stanovená na 60 minút Výsledky merania V úvodnom vyhodnotení bolo možné preukázať vzťah medzi dvoma metódami merania (Braden 2004). Štatistické parametre sú zhrnuté v tabuľke. Scintigrafia dychu medián [min] 83 41,5 minimum [min] maximum [min] percentil [min] 73, percentil [min] 99,5 59,25 Tabuľka: Štatistické parametre scintigrafického a času vyprázdňovania žalúdka stanovené dychovým testom 33
Hodnota 0% bola stanovená ako minimum a 50% spočítaných buniek ako maximálna hodnota. Pri 2% bol medián hlboko pod 5% rozsahom, ktorý sa považuje za patologický prah. Distribúcia výsledkov je uvedená v tabuľke Počet tukových makrofágov 5% (normálne) 20% počet detí Tabuľka 4.2.1: Percentuálne rozdelenie tukových makrofágov Pri porovnaní týchto výsledkov s CET nebolo možné vypočítať žiadny význam (Spearmanova poradová korelácia p> 0,1 ) (Obrázok 4.2.1) t 1/2 acetátu [min] tukom zaťažené makrofágy v% Obrázok 4.2.1: Znázornenie vzťahu medzi percentom tukom zaťažených makrofágov a časom vyprázdnenia žalúdka 39
4.3 Porovnanie medzi časom vyprázdňovania žalúdka a pasážou z hornej časti gastrointestinálneho traktu Bolo možné vyhodnotiť omdp 21 detí. Výsledky boli rozdelené nasledovne (tabuľka 4.3.1): Reflux Nie Malý Dolný Stredný Horný (kódujúci) Reflux (1) Reflux (2) Tretia časť pažeráka (3) Tretia časť pažeráka (4) Tretia časť pažeráka (5) Počet detí Tabuľka 4.3.1: Distribúcia objavy priechodu hornou časťou gastrointestinálneho traktu Porovnanie omdp s výsledkami dychového testu s 13 C acetátom nevykazuje žiadny význam (Spearmanova korelácia s p> 0,1) (obrázok 4.3.1) t1/2 acetát [min] horný žalúdok Črevný priechod Obrázok 4.3.1: Ilustrácia vzťahu medzi výsledkom prechodu horným gastrointestinálnym traktom a časom vyprázdnenia žalúdka 40