Polymorfizmy receptora pre vitamín D a vápnika, ktoré prežívajú a prežitie rakoviny hrubého čreva v

ktoré

  • predmetov
  • abstraktné
  • Pozadie:
  • Metódy:
  • Výsledky:
  • Závery:
  • Hlavná
  • Materiály a metódy
  • Štúdijná populácia
  • Hodnotenie výživy a zhromažďovanie základných informácií
  • Výsledky štúdie
  • Genotypizácia a výber SNP
  • Štatistická analýza
  • Výsledky
  • Charakteristiky pacientov a klinické prediktory
  • Združenie VDR a CASR s prežitím pacientov s CRC
  • Haplotypy a prežitie pacientov s CRC
  • Interakcie génov a diét
  • diskusia
  • Závery
  • História zmien
  • Ďalšie informácie
  • Súbory PDF
  • Ďalšie informácie

predmetov

Tento článok bol aktualizovaný

abstraktné

Pozadie:

Zvýšené sérové ​​hladiny vitamínu D a vápnika súvisia s nižším rizikom vzniku a úmrtia na kolorektálny karcinóm (CRC). Tieto inverzné asociácie môžu byť sprostredkované receptorom vitamínu D (VDR) a receptorom citlivým na vápnik (CASR). Skúmali sme genetické varianty vo VDR a CASR pre ich význam pre prognózu CRC.

Metódy:

Populačná kohorta 531 pacientov s CRC diagnostikovaných v Newfoundlande a Labradore v Kanade v rokoch 1999 až 2003 bola vyšetrovaná na úmrtnosť a recidívu rakoviny do apríla 2010. Vzorky DNA Germline boli genotypované pomocou čipu Illumina Omni-Quad 1 milión. Multivariačné Coxove modely hodnotili 41-denné polymorfizmy s jedným nukleotidom a relatívne haplotypy na VDR a CASR z hľadiska mortality z akejkoľvek príčiny (celkové prežitie, OS) a prežitia bez chorôb (DFS).

Výsledky:

Boli pozorované asociácie na úrovni génov medzi VDR a DFS u pacientov s rakovinou konečníka (P = 0,037) a medzi CASR a OS u pacientov s rakovinou hrubého čreva (P = 0,014). Analýza haplotypu v rámci spojovacích blokov CASR ukázala, že haplotyp GGGGGAC (rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) so zníženým OS rakoviny hrubého čreva (HR, 3, 15; 1, 66) je spojená. Možné interakcie sa pozorovali pri prediktívnej absorpcii vápnika s variantmi CASR R990G (P int = 0,040) a CASR GTGGGC pre rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) Rs180275) boli obmedzené na pacientov, ktorí konzumovali vápnik v strave pod strednou hodnotou, hoci stratifikované výsledky po korekcii na viac testov neboli štatisticky významné.

Závery:

Polymorfné variácie VDR a CASR môžu súvisieť s prežitím po diagnostikovaní CRC.

Preto sme v tejto analýze skúmali hypotézu, že genetické variácie VDR alebo CASR ovplyvňujú prežitie pacientov s CRC, s možnou zmenou účinku v dôsledku prediktívneho príjmu vitamínu D a vápnika z potravy ako súčasť populačnej kohortnej štúdie v Newfoundlande. je možné.

Materiály a metódy

Štúdijná populácia

Štúdia sa uskutočnila ako súčasť štúdie NFCCS (Newfoundland Familial Colorectal Cancer Study) s cieľom skúmať environmentálne a genetické vplyvy na riziko CRC a výsledky prežitia. Podrobné odôvodnenie a metodika NFCCS boli opísané inde (Green et al., 2007; Woods et al., 2010; Zhu et al., 2014). Stručne povedané, boli prijaté histologicky potvrdené prípady CRC v provincii Newfoundland a Labrador diagnostikované v rokoch 1997 až 2003 u detí mladších ako 75 rokov. 531 pacientov (201 žien a 330 mužov) zaradených do tejto štúdie bolo podskupinou pacientov zaradených do NFCCS (n = 737), ktorí dostali údaje o výsledkoch ochorenia aj vzorku zárodočnej DNA Boli k dispozícii. Získal sa informovaný informovaný súhlas pre všetkých účastníkov a štúdia sa uskutočnila v súlade so zásadami Helsinskej deklarácie so súhlasom Rady pre etiku v oblasti výskumu zdravia Memorial University v Newfoundlande.

Hodnotenie výživy a zhromažďovanie základných informácií

Podrobné informácie o demografii, rase a etnickej príslušnosti, individuálnom správaní, anamnéze, podrobnej rodinnej anamnéze rakoviny, intestinálnom vyšetrení, ako aj o konzumácii alkoholu a tabaku sa zhromaždili pomocou dotazníkov o rodinnej anamnéze (FHQ) a dotazníkov o osobnej anamnéze (PHQ). Účastníci tiež v čase registrácie vyplnili 169-bodový dotazník potravinovej frekvencie (FFQ), ktorý zisťoval ich príjem potravy v roku pred diagnostikovaním. FFQ bol podávaný sám a bol semikvantitatívny, ako bolo predtým potvrdené u populácie Newfoundland (Liu et al., 2013). Príjem živín z potravy sa vypočítal vynásobením frekvencie konzumácie každej potraviny obsahom živín na priemernú jednotku (Sun et al., 2011).

Výsledky štúdie

Účastníci štúdie boli vyšetrení na recidívu a úmrtnosť od dátumu diagnostikovania rakoviny do apríla 2010. Použila sa kombinácia aktívnych následných prieskumov (pravidelné následné dotazníky, napr. FHQ) a prepojenie záznamov s úmrtnými listami, správami o patológii a pitevnými protokolmi, lekárskymi poznámkami a chirurgickými správami. Dodatočné údaje poskytol Dr. Nadácia pre starostlivosť o rakovinu H. Bliss Murphy. Hlavnými výsledkami tejto štúdie boli celkové prežívanie (OS) a prežitie bez chorôb (DFS). Udalosťou koncového bodu pre analýzu OS bola smrť zo všetkých príčin a pre analýzu DFS, smrť zo všetkých príčin, relaps CRC alebo metastázy, podľa toho, čo nastalo skôr.

Genotypizácia a výber SNP

Genotypizácia vzoriek DNA z periférnej krvi sa uskutočňovala pomocou Illumina Human Omni-Quad Bead Chip, ktorý v spoločnosti Centrillion Biosciences (USA) obsahoval približne 1,1 milióna SNP. Na kontrolu kvality bola genómová DNA z 200 duplikátov vzoriek zaslaná Dr. Stephen Gruber (riaditeľ USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles) poslal na genotypizáciu platňu Affymetrix Axiom myDesign GW, ktorá obsahuje 1,3 milióna sond. SNP s genotypovou zhodou 2> 0,9; a najmenej 50 párov báz susedných SNP (de Bakker et al., 2005). Analyzované oblasti obsahovali asi 103 kb génu CASR a 65 kb génu VDR. Tento proces identifikoval 24 SNP pre VDR a 14 SNP pre CASR. Tiež sme a priori vybrali štyri veľmi zaujímavé SNP, ktoré boli hlásené v predchádzajúcich štúdiách CRC, vrátane VDR BsmI, CASR R990G, CASR rs1802757 a CASR A986S. Pre všetky genotypy bola frekvencia volaní> 99,5%, s výnimkou jedného SNP (VDR 2238135, 99,2%). Distribúcia genotypov všetkých SNP skúmaných v tejto štúdii zodpovedala Hardyho-Weinbergovým pomerom, s výnimkou VDR rs3847987 (P.

prežívajú

Krivky celkového prežitia podľa genotypu VDR rs1544410. Upravené podľa veku pri stanovení diagnózy, pohlavia, rasy, štádia stanovenia diagnózy, hlásenej skríningovej metódy, rodinného stavu a stavu MSI.

Haplotypy a prežitie pacientov s CRC

diskusia

V tejto štúdii boli gény VDR a CASR spojené na génovej úrovni s DFS, respektíve OS CRC. Najmä polymorfizmus VDR-BsmI vykazoval po úprave o niekoľko porovnaní mierne významnú súvislosť s OS pacientov s CRC. Analýzy haplotypu ukázali, že haplotyp bloku 4 CASR GGGGGAC, definovaný rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-rs1801725-rs1042636-rs1802757, bol spojený so znížením OS u pacientov s kolorektálnym karcinómom.

Aj keď nie je jasné, prečo variácia CASR súvisí s prežitím iba u pacientov s rakovinou hrubého čreva, a nie u pacientov s rakovinou konečníka, môže byť čiastočne zohľadnený rozdiel v štruktúre a bunkovom zložení povrchového epitelu medzi hrubým črevom (ciliated epitel) a dolným konečníkom (spinocelulárny epitel). Alternatívne sa ukázalo, že žlčové kyseliny tvorené v pečeni a absorbované z čreva zlepšujú črevnú proliferáciu a výťažnosť nádoru (McMichael a Potter, 1985). Vápnik sa môže viazať na sekundárne žlčové kyseliny, aby neutralizoval toxicitu na sliznici a znížil množenie buniek. Dlhší čas prechodu v hrubom čreve ako v konečníku môže jednoducho poskytnúť vápniku viac času. Preto môžu mať varianty CASR silnejší vplyv na progresiu rakoviny hrubého čreva, pri ktorej môže mať vápnik silnejší ochranný účinok.

Novým aspektom našej štúdie je zahrnutie interakcií gén-diéta. Predchádzajúca štúdia (Kim a kol., 2013) o polymorfizmoch CASR (rs10934578, rs12485716, rs2270916 a rs4678174) a o riziku CRC spájala všetky štyri tieto SNP so zvýšeným rizikom CRC v nižšej kategórii vápnika, ktorá v V súlade s našimi výsledkami silnejšieho účinku variantov CASR v skupine s nízkym obsahom vápnika. Vplyv jemných rozdielov medzi genotypmi bol pravdepodobne ohromený ochranným účinkom vysokej dávky vápnika (Wong et al., 2003). Aj keď je pravdepodobnosť, že tieto interakcie budú falošne pozitívne, táto štúdia prispieva k všeobecným dôkazom, že vápnik môže pôsobiť ako modifikátor potenciálneho účinku vo vzťahu k vzťahu medzi genotypmi CASR a prežitím CRC. Ak sa interakcia génu a živiny replikuje v ďalších štúdiách, pacienti s rakovinou, najmä pacienti so škodlivými genotypmi, môžu mať prospech z užívania doplnkov vápnika na zlepšenie ich prežitia. Takéto doplnky by mali byť založené na dobre navrhnutých a starostlivo vykonaných RCT.

Závery

Naše výsledky naznačujú, že polymorfné variácie VDR a CASR súvisia s prežitím u pacientov s CRC. Tieto výsledky naznačujú, že určité varianty génov VDR a CASR môžu byť použité ako nové biomarkery na predpovedanie prognózy u pacientov s CRC.

História zmien

Ďalšie informácie

Súbory PDF

Ďalšie informácie

Táto práca je publikovaná na základe štandardnej publikačnej licencie zmluvy. Po 12 mesiacoch bude dielo voľne dostupné a licenčné podmienky sa zmenia na Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 4.0 Unported License.